[发明专利]一种制备二羟基酸HMG-CoA还原酶抑制剂用的中间体及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种制备二羟基酸HMG-CoA还原酶抑制剂用的中间体，通式为                                                ，其中X1为羟基保护基；X2为氢或含有一个C原子到七个C原子的烷基；X3为氢或一个或多个取代基，取代基选自含有一个C原子到七个C原子的烷基、羟基、含有一个C原子到七个C原子的烷氧基、含有两个C原子到八个C原子的烷酰氧基、卤素、硝基、氰基或三氟甲基；Y为磷酸酯或烷基膦盐。

2.根据权利要求1所述的一种制备二羟基酸HMG-CoA还原酶抑制剂用的中间体，其特征在于：所述的X1为氢、叔丁基二甲基硅烷基（TBS）、叔丁基二苯基硅烷基（TBDPS）、三甲基硅烷基（TMS）、四氢吡喃基（THP）或1-乙氧基乙基（E.E）；所述的X2为氢或甲基；所述的X3为氢；所述的Y为磷酸二甲酯基、磷酸二乙酯基。

3.根据权利要求2所述的一种制备二羟基酸HMG-CoA还原酶抑制剂用的中间体，其特征在于：所述的X1为叔丁基二甲基硅烷基或三甲基硅烷基，所述的X2为甲基或氢。

4.制备如权利要求1-3中任一权利要求所述二羟基酸HMG-CoA还原酶抑制剂用的中间体的方法，其步骤为：

i. 将甲基磷酸酯或甲基三烷基卤化膦与金属化烷烃反应形成相应的内鎓盐；

ii. 将得到的内鎓盐与化合物c反应即得到制备二羟基酸HMG-CoA还原酶抑制剂用的中间体；化合物c的通式为；

其中X4和X5独立代表含有一个C原子到七个C原子的烷基或苯基取代的含有一个C原子到七个C原子的烷基；X6、X7和X8独立代表未取代的或被选自下列的一个或多个取代基取代的苯基：含有一个C原子到七个C原子的烷基、羟基、含有一个C原子到七个C原子的烷氧基、含有两个C原子到八个C原子的烷酰氧基、卤素、硝基、氰基和三氟甲基；Hal^-代表卤化物阴离子。

5.根据权利要求4所述的制备二羟基酸HMG-CoA还原酶抑制剂用的中间体的方法，其特征在于：所述的X4和X5优选甲基；所述的金属化烷烃优选正丁基锂(n-BuLi)、异丁基锂(s-BuLi)、叔丁基锂(-BuLi)、双(三甲基硅烷基)氨基锂(LiHMDS)或二异丙基氮锂。

6.一种利用权利要求1-3中任一权利要求所述中间体制备二羟基酸HMG-CoA还原酶抑制剂（通式）或其盐或其内酯的方法，其特征在于，该方法为：

 A. 将中间体转化为化合物e，化合物e的通式为，其中Y1代表羟基或被保护羟基，Y2为羟基或被保护羟基，Y3代表氢，并且Y1和Y2形成顺式二醇构型；或其中Y1和Y2一起代表-O-Alk-O-且Alk为含有一个C原子到七个C原子的亚烷基，Y3代表氢，并且Y1和Y2形成顺式二醇构型；

B. 将化合物e与醛R-CH=O发生wittig反应，形成化合物g，化合物g的通式为，其中R是选自下列环状基

；

C. 将所述化合物g去羟基保护基，得到化合物h，化合物h的通式为；

D. 将化合物h通过强碱水解得到反应混合物，其中强碱优选为包括氢氧化钠或氢氧化钙的碱金属氢氧化物；

E. 将步骤D所得的反应混合物分离，得到产物为二羟基酸HMG-CoA还原酶抑制剂及其盐和内酯的混合物；

F. 通过常规的转化方法，将混合物中的三种物质转化为二羟基酸HMG-CoA还原酶抑制剂或其盐或其内酯；

该方法或为：

a. 将中间体与醛R-CH=O发生wittig反应，形成化合物g，化合物g的通式为，其中Y2和Y3一起代表氧代基，Y1代表被保护羟基；其中R是选自下列环状基

；

b. 通过除去羟基保护基将所述化合物g转化为化合物i，然后将所述化合物i还原为化合物h，其中化合物i通式为，化合物h的通式为；

c. 将化合物h通过强碱水解得到反应混合物，其中强碱为包括氢氧化钠或氢氧化钙的碱金属氢氧化物；

d. 将步骤c所得的反应混合物分离，得到产物为二羟基酸HMG-CoA还原酶抑制剂及其盐和内酯的混合物；

e. 通过常规的转化方法，将混合物中的三种物质转为二羟基酸HMG-CoA还原酶抑制剂或其盐或其内酯。