[发明专利]喜树碱衍生物、其制备方法及其在制备治疗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及喜树碱衍生物、其制备方法及其在制备治疗肿瘤药物中的应用。

背景技术

癌症是目前人类健康的头号杀手。2010年卫生部公布的统计数据显示，恶性肿瘤已成为中国人的首要死因，每年死于肿瘤的患者超过100万。而据世界卫生组织（WHO）统计，全世界平均每年死于恶性肿瘤的者近70万，新发病例约870万例，而且每年还在不断增长，死亡率居第二位，仅次于心脑血管疾病。因此，癌症的治疗刻不容缓。

喜树碱(Camptothecin，CPT)是1966年从珙桐科植物喜树中提取的一种细胞毒性生物碱，其结构式如下：

喜树碱属于色氨酸-萜烯类生物碱，经肿瘤实验证明这种色氨酸-萜烯类生物碱具有明显的抗肿瘤活性，尤其对消化道肿瘤、白血病、膀胱癌等活性更强，但它易引起骨髓抑制、呕吐和血尿等副作用，且其不溶于水又难溶于脂，不便于制成适宜的剂型，进一步限制了它的应用。直到1985年的研究证实，CPT是拓扑异构酶Ⅰ的特异性抑制剂，使其又成为抗肿瘤药物研究的热点。通过对CPT环7、9、10、11位的结构改造（见喜树碱结构式），可得到拓扑替康（结构式见图1）、伊立替康、勒托替康、羟基喜树碱等抗肿瘤活性更高、毒性更低的喜树碱类衍生物。两种喜树碱类衍生物，拓扑替康和伊立替康已经在全世界范围内分别用于小细胞肺癌/卵巢癌及大肠直肠癌的治疗，虽然相比喜树碱这两种药品的溶解性更强，但他们的毒性及不良反应仍然很强，包括腹泻、血尿、呕吐、恶心等，这就限制了他们的疗效及用量，目前还未开发出一种口服制剂。不过虽然如此，这两种药物2005年全球销售额仍然很巨大：伊立替康，大肠直肠癌一线药品，销售额达9亿美金；拓扑替康，卵巢癌及小细胞肺癌二线药品，销售额达2亿美金。

世界卫生组织已经把喜树碱衍生物的研究作为抗癌药物的主攻方向之一，各国科学家都在争相合成新的喜树碱类衍生物(CPTs)并进行筛选。目前许多对喜树碱的结构改造主要在7、9、10位上，或在A环上进行变化，又或者把E环打开、扩环以及衍生化。

发明内容

本发明的目的在于提供一类喜树碱衍生物。

本发明的目的还在于提供该类喜树碱衍生物的制备方法。

本发明的目的还在于提供该类喜树碱衍生物及其盐、组合物在抗肿瘤制药中的应用。

本发明的喜树碱衍生物是通过在喜树碱的9，10，20位上进行结构修饰，在保持喜树碱新衍生物的稳定性前提下，提高其生物活性，增加其水溶性，并降低毒性，最终实现提高其体内抗肿瘤的高效性和作为药物的应用。

为解决上述技术问题，本发明采取的技术方案为：

喜树碱衍生物，其化学结构通式（1）如下，也可见图2：

式中，R₁和R₂均为H；

或R₁为(CH₃)₂-N-CH₂-，R₂为丙基磺酸(CH₃CH₂CH₂SO₃-)；

或R₁为(CH₃)₂-N-CH₂-，R₂为异丙基磺酸(CH₃CH₂CH₂SO₃-)。

上述的喜树碱衍生物的制备方法，R₁和R₂均为H的喜树碱衍生物的制备方法，步骤如下：

喜树碱的20位的羟基被甘氨酸酯化，甘氨酸的氨基末端再被顺丁烯二酸酐酰化得到在20位连接亲水基团的喜树碱衍生物，其化学结构式（2）如下，其合成路线见图3：

其中，R₁为(CH₃)₂-N-CH₂-，R₂为丙基磺酸(CH₃CH₂CH₂SO₃-)或异丙基磺酸(CH₃CH₂CH₂SO₃-)的喜树碱衍生物的制备方法，步骤如下：