[发明专利]喜树碱衍生物、其制备方法及其在制备治疗肿瘤药物中的应用无效
| 申请号： | 201210187567.5 | 申请日： | 2012-06-07 |
| 公开（公告）号： | CN102731517A | 公开（公告）日： | 2012-10-17 |
| 发明（设计）人： | 岑国亮;林洁贞;余慧东;侯廷军 | 申请（专利权）人： | 广州融新生物科技有限公司 |
| 主分类号： | C07D491/22 | 分类号： | C07D491/22;A61K31/4745;A61P35/00 |
| 代理公司： | 广州嘉权专利商标事务所有限公司 44205 | 代理人： | 李柏林 |
| 地址： | 510663 广东省广州市高新技术开*** | 国省代码： | 广东;44 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 喜树碱 衍生物 制备 方法 及其 治疗 肿瘤 药物 中的 应用 | ||
1.喜树碱衍生物，其化学结构通式（1）如下：
式中，R1和R2均为H；
或R1为 (CH3)2-N-CH2-，R2为丙基磺酸(CH3CH2CH2SO3-)；
或R1为(CH3)2-N-CH2-，R2为异丙基磺酸(CH3CH2CH2SO3-)。
2.权利要求1所述的喜树碱衍生物的制备方法，其中，R1和R2均为H的喜树碱衍生物的制备方法，步骤如下：
喜树碱的20位的羟基被甘氨酸酯化，甘氨酸的氨基末端再被顺丁烯二酸酐酰化得到在20位连接亲水基团的喜树碱衍生物；
其中，R1为 (CH3)2-N-CH2-，R2为丙基磺酸(CH3CH2CH2SO3-)或异丙基磺酸(CH3CH2CH2SO3-)的喜树碱衍生物的制备方法，步骤如下：
拓扑替康的10位被丙基磺酸化或被异丙基磺酸化后，接着其20位的羟基被甘氨酸酯化，甘氨酸的氨基末端再被顺丁烯二酸酐酰化得到所提及的10、20位的双酯化的连接亲水基团的拓扑替康衍生物，即为喜树碱衍生物。
3.根据权利要求2所述的喜树碱衍生物的制备方法，其特征在于：R1和R2均为H的喜树碱衍生物的制备方法，步骤如下：
1)喜树碱与2-(叔丁氧基-羰基酰胺基)-乙酸进行酯化反应，得喜树碱-2-(叔丁氧基-羰基酰胺基)-乙酸酯；
2)将喜树碱-2-(叔丁氧基-羰基酰胺基)-乙酸酯用三氟乙酸处理脱去Boc保护基，得喜树碱-2-胺基-乙酸酯；
3)喜树碱-2-胺基-乙酸酯与顺丁烯二酸酐进行N-酰化反应，得目标产物。
4.根据权利要求2所述的喜树碱衍生物的制备方法，其特征在于：R1为 (CH3)2-N-CH2-，R2为丙基磺酸(CH3CH2CH2SO3-)或异丙基磺酸(CH3CH2CH2SO3-)的喜树碱衍生物的制备方法，步骤如下：
1)对拓扑替康进行磺酰化，采用正丙基磺酰氯或异丙基磺酰氯为磺酰化剂，得磺酰化的拓扑替康；
2)磺酰化的拓扑替康与2-(叔丁氧基-羰基酰胺基)-乙酸进行酯化反应，得磺酰化的拓扑替康-2-(叔丁氧基-羰基酰胺基)-乙酸酯；
3)将磺酰化的拓扑替康-2-(叔丁氧基-羰基酰胺基)-乙酸酯用三氟乙酸处理脱去Boc保护基，得磺酰化的拓扑替康-2-胺基-乙酸酯；
4)磺酰化的拓扑替康-2-胺基-乙酸酯与顺丁烯二酸酐进行N-酰化反应，得目标产物。
5.权利要求1所述的喜树碱衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤药物中的应用。
6.权利要求1所述的喜树碱衍生物的组合物在制备治疗肿瘤药物中的应用，喜树碱衍生物的组合物由喜树碱衍生物或其药物学上可接受的盐与药学上可接受的载体混合组成。
7.权利要求1所述的喜树碱衍生物的组合物与其他药物合用在制备治疗肿瘤药物中的应用，喜树碱衍生物的组合物由喜树碱衍生物或其药物学上可接受的盐与药学上可接受的载体混合组成。
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