[发明专利]S-泮托拉唑钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成药物组合物领域，涉及可用在药物组合物中的S-泮托拉唑钠的制备。

背景技术

泮托拉唑钠（pantoprazole sodium）化学名为5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯骈咪唑钠盐一水合物，是一类畅销的质子泵抑制剂。泮托拉唑钠通过特异性地作用于胃粘膜壁细胞，降低壁细胞中的H＋K＋－ATP酶的活性，从而抑制胃酸的分泌，适用于活动性消化性溃疡（胃、十二指肠溃疡）反流性食管炎和卓艾氏综合症。

泮托拉唑钠分子中具有一个不对称的手性硫原子，存在两个光学异构体，(S)-构型和(R)-构型异构体。美国专利US588535公开了S-泮托拉唑钠具有比消旋泮托拉唑钠和R-泮托拉唑钠更强的抑制胃酸分泌作用。有文献报道一半剂量的S-泮托拉唑钠即可与泮托拉唑钠生物等效，S-泮托拉唑钠结构式如下结构式（I）所示：

专利申请DE4035455、WO9617076、WO04/052881公开了泮托拉唑单一对映体S-泮托拉唑的制备方法。

中国专利申请CN1369491公开了S-泮托拉唑钾、钠、镁、钙、锌盐的制备方法，其中公开的S-泮托拉唑钠为S-泮托拉唑钠一水合物。

专利申请CN1312150、WO05/011691、WO05/070426、WO05/074929公开了S-泮托拉唑镁二水合物和S-泮托拉唑钠水合物的制备方法及用途。其S-泮托拉唑钠水合物的制备是将S-泮托拉唑溶于甲基异丁基酮和异丙醇中加入氢氧化钠水溶液加热搅拌，搅拌至澄清后冷却析晶所得。得到的S-泮托拉唑钠水合物不是一个稳定的形式，其结晶水含量在2~12%之间。

中国专利申请CN101597277公开了一种S-泮托拉唑及其钠盐的制备方法，其中S-泮托拉唑钠盐的制备是将S-泮托拉唑溶于甲醇加入甲醇钠反应，再浓缩后加入乙醚打浆制备得到，未对其晶型及结晶水进行任何描述。

中国专利申请CN101343267公开了一种S-泮托拉唑及其钠盐的制备方法，其中S-泮托拉唑钠盐的制备是将S-泮托拉唑溶于氢氧化钠水溶液中反应，再冷却析晶制备得到，产率低于50%，未对其晶型及结晶水进行任何描述。

中国专利申请CN101250181公开了一种无定形的S-泮托拉唑钠盐及其制备方法，含水量在0.1~1.9%。方法为将S-泮托拉唑溶于四氢呋喃后加入固体氢化钠搅拌，再加入乙醚析出无定形的S-泮托拉唑钠固体。

中国专利申请CN102199145公开了一种S-泮托拉唑钠二倍半水合物晶体形式及其制备方法，有趣的是其公开的S-泮托拉唑钠二倍半水合物的X-射线粉末衍射图特征峰与中国专利申请CN101250181公开的S-泮托拉唑钠结晶形态（倍半水合物）的X-射线粉末衍射图特征峰一致。

由上可以看出，上述专利申请公开的S-泮托拉唑钠制备方法具有一些不足之处，例如产品不稳定，或者用到不宜工业放大的溶剂，或者产率低下。本发明公开了一种能够工业放大、高效环保的制备S-泮托拉唑钠倍半水合物以及无定形S-泮托拉唑钠的方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于针对现有制备S-泮托拉唑钠盐方法所存在的不足，而提供一种新的制备S-泮托拉唑钠倍半水合物以及无定形S-泮托拉唑钠的方法。本方法操作简单，收率高，易生产放大，产品质量稳定。

本发明的目的之一在于提供一种制备S-泮托拉唑钠倍半水合物的方法，该方法包括以下步骤：

（a）将S-泮托拉唑悬浮于单一或混合溶剂；

（b）加入氢氧化钠水溶液，搅拌反应析出固体；

（c）固体经过分离、洗涤；

（d）干燥得到S-泮托拉唑钠倍半水合物。

其中，

步骤（a）中，将S-泮托拉唑悬浮于单一或混合溶剂中，形成悬浊液。

步骤（a）中，所述单一或混合溶剂包括全部酯类溶剂，例如甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或其混合物，优选乙酸乙酯、乙酸异丙酯。

步骤（a）中，悬浮S-泮托拉唑的温度范围为0℃～60℃，优选15～30℃。

步骤（b）中，氢氧化钠水溶液的浓度为10%～50%，优选20%～30%。氢氧化钠与S-泮托拉唑的摩尔当量比为0.7～1.2，优选0.9～1.1。

步骤（b）中，搅拌析出固体的温度为-20℃～40℃，优选-10℃～30℃。

步骤（c）中，固体的分离可以过滤或者离心。