[发明专利]一种辛伐他汀中间体及其制备方法

说明书

本申请为申请号CN200810037174.X，申请日为2008年5月9日，申请名称为：“一种辛伐他汀铵盐的合成方法及所用中间体及其制备方法”的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种辛伐他汀铵盐的合成方法及所用中间体及其制备方法。

背景技术

辛伐他汀铵盐（Ⅵ）是制备降血脂药物辛伐他汀（Ⅶ）的关键中间体。利用辛伐他汀铵盐与辛伐他汀酸在水相和有机相中的不同溶解度，使有效成分充分提取到有机相，再进行成铵盐结晶的过程，使杂质被有效分离，得到较高纯度的辛伐他汀铵盐，然后环合制备辛伐他汀，使终产品辛伐他汀质量可控，纯度高。

Dabora等（Dabora RL,Tewalt GL.Process to simvastatin ester[P]，US5159104，1992.p.5.）用4-乙酰基辛伐他汀（Ⅰ）经醇解，制得中间体（Ⅷ），再进一步制得辛伐他汀铵盐（Ⅴ）。该工艺路线中，将4-乙酰基辛伐他汀（Ⅰ）的三个酯基部分中的内酯和醋酸酯进行醇解，而保留2，2-甲基-丁酸酯部分，从而制得中间体（Ⅷ）。该步反应由于醋酸酯的醇解反应速度慢，耗时长，需要16h才能生成中间体（Ⅷ），且伴随的副反应多，杂质多。并且，中间体（Ⅷ）为油状物，不能通过重结晶方法除去，由于辛伐他汀衍生物的结构较大，且都很相似，因此即使产物是固体也很难通过重结晶方法除去相关的杂质。由于中间体（Ⅷ）杂质多，使得下步制备铵盐时铵盐析晶困难且纯度低，产率低。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的由4-乙酰基辛伐他汀（Ⅰ）经醇解制得中间体（Ⅷ），再进一步制得辛伐他汀铵盐（Ⅴ）的工艺路线中，由于第一步反应耗时长，且副产物多，使得终产品纯度低，产率低的缺陷，而提供一种新的合成辛伐他汀铵盐（Ⅴ）的方法，以及该方法所用的新中间体及其制备方法。

本发明的方法包括如下步骤：惰性气体保护下，在水溶性有机溶剂中，在碱的作用下，将如式Ⅳ所示的中间体进行水解反应，再用酸进行酸化，然后与氨气或氨水经铵化反应，即可制得如式Ⅴ所示的辛伐他汀铵盐。

其中，R为甲基或乙基。

水解反应中，碱及其用量、反应温度和时间等各条件为有机合成领域中酯类化合物的水解反应的常规条件，优选条件如下：碱优选氢氧化钠和/或氢氧化钾，碱的用量较佳的为如式Ⅳ所示的中间体摩尔量的4~5倍；水解反应的温度较佳的为0~30℃，一般在自然室温下进行即可；反应的时间较佳的以TLC检测反应物消耗完为止。

酸化所用的酸为有机合成领域酸化常用的酸，较佳的为盐酸。酸化所用的酸的用量较佳的为调节pH为3~4的量。酸化的温度较佳的为0~5℃。可采用常规方法，如乙酸乙酯萃取，分离出酸化产物进行下一步铵化反应。

铵化反应中，反应物及其用量、反应温度和时间等各条件为有机合成领域中羧酸铵化反应的常规条件，优选条件如下：氨水或氨气的用量较佳的为调节pH为7~8的量；较佳的采用氨水进行反应，采用氨水时，按本领域常规操作一般需采用甲醇作为氨水的稀释溶剂；铵化反应的温度较佳的为0~5℃。

所述的水溶性有机溶剂较佳的为甲醇、乙醇和乙腈中的一种或多种，水溶性有机溶剂的用量可为反应物可溶解量的5~10倍。所述的惰性气体较佳的为氮气。

本发明还涉及上述反应中所用如式Ⅳ所示的新中间体，其合成方法包括如下步骤：惰性气体保护下，在酸催化剂的作用下，将如式Ⅰ所示的4-乙酰基辛伐他汀与甲醇或乙醇进行醇解反应。

其中，R为甲基或乙基。

醇解反应中，酸催化剂及其用量和反应温度条件为有机合成领域中酯类化合物的醇解反应（酯交换反应）的常规条件，优选条件如下：所述的酸催化剂优选对甲苯磺酸和/或氯化氢，酸催化剂的用量较佳的为如式Ⅰ所示的4-乙酰基辛伐他汀摩尔量的5~10%；甲醇或乙醇可既作为溶剂又作为反应物，用量较佳的为如式Ⅰ所示的4-乙酰基辛伐他汀摩尔量的30~50倍；醇解反应的温度较佳的为0~30℃，一般在自然室温下进行即可；反应的时间较佳的以TLC检测反应物消耗完为止，一般约为2小时。所述的惰性气体较佳的为氮气。

本发明中，如式Ⅰ所示的4-乙酰基二醇内酯制备方法可参考文献[Dabora RL,Tewalt GL.Process to simvastatin ester[P].US 5159104,1992.p.5.]的方法制得。本发明所用试剂和原料除特别说明外均市售可得。