[发明专利]一种双膦酸类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于一种化合物的制备方法，具体是指一种方便、高效的双膦酸类化合物的制备方法。

背景技术

双膦酸类化合物是一类用于骨病和钙代谢机能障碍治疗的药用活性物质，适用于骨质疏松、佩吉特病和溶骨性转移等疾病的治疗。

内源性物质焦磷酸是天然的骨吸收抑制剂，然而其含有的P-O-P键在体内可快速地发生酶解反应，导致其体内半衰期过短，因而无法用作骨吸收的治疗药物。双膦酸类化合物（如式I所示）具有P-C-P键，可视为焦磷酸的合成类似物。其在体内具有较长的半衰期，足以影响骨代谢。因而双膦酸类化合物可作为治疗与骨吸收有关的一系列疾病（如：骨质疏松、佩吉特病和溶骨性转移等疾病）的有效药物。

双膦酸类化合物的通式如下：

其中R=烷基和芳基烷基。

双膦酸类化合物的传统合成方法，以羧酸类化合物或其盐为原料，在PX₃（或POX₃，其中X=Cl，Br）和H₃PO₃（或H₃PO₄）的存在下，于多种溶剂中发生双膦酸化反应，后经水解，最终得到如式I所示的双膦酸类化合物。在此方面，目前已开发出众多制备方法，其中较为典型的制备工艺参考文献如下：1）《化学试剂》，2009，31（5），383-385；2）《华西药学杂志》，2005，20（1）：29-30；3）《中国药物化学杂志》，2002，12（3）：164-165（转186）；4）CN 200780045169.7；5）CN 200810101634.0；6）WO 2008157050；7）WO 2006134603；8）WO 2005063717；9）US 20100130746；10）《Tetrahedron Letters（四面体快报）》,2011,52,2285-2287；11）WO 2005063779；12）EP 1243592；13）《Journal of Organic Chemistry（有机化学杂志）》，1995,60:8310-8312；14）《中国医药工业杂志》，2003，34（11）：543-544；15）《中国药师》，2010，13（7）：961-963；16）《ChemMedChem（化学与药物化学）》，2011，6：1258-1268；17）《Journal of Medicinal Chemistry(药物化学杂志)》，2002，45（17）：3721-3738；18）《Journal of American Chemical Society(美国化学会志)》，2008，130：1264-1273；19）WO 2003093282；20）WO 2003097655；21）WO 2005044831；22）WO 2005066188；23）WO2007069049；24）CN 02138852.0；25）CN 201110169320.6；26）《合成化学》，2002，10（5）：428-429；27）《合成化学》，2010，18（4）：517-519；28）《河南师范大学学报（自然科学版）》，2009，37（5）：160-161，转164；29）《中国新药杂志》，2003，12（1）：39-40；30）IN 2009MU00907；31）PL 20020355515；32）《Synthetic Communications (合成通讯)》，2007，37（24）：4359-4365。

尽管已经开发了上述诸多方法，但该合成方法目前存在如下主要问题：

1）绝大多数反应的收率都较低（不足80%），如：文献2,3,5-7,10-12，14-19，21，23，24，26，28-31；

2）某些方法双膦酸化步骤中，反应物会生成极为粘稠的油状物（或固化）。导致反应不能充分搅拌，有时甚至无法搅拌，如：文献2,3,12，14，15，17，24，26，28；

3）上述所有方法（文献1-32）均须应用两种含磷试剂，导致反应条件复杂；

4）某些反应所用溶剂有毒（如文献3,5,12,13，14-18，24，26，28，31，32中的氯苯、甲苯、氟苯、甲磺酸及对甲基苯酚）、有腐蚀性（如文献13和32中的甲磺酸及对甲基苯酚）或为管制性溶剂（如文献5，16，18，31中的甲苯），不利于安全生产；

5）某些反应所用溶剂并非市售，需特制，如文献1，19，27；

6）某些反应溶剂价格昂贵，如：文献4；