[发明专利]盐酸决奈达隆及其中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗心率失常药物盐酸决奈达隆的制备方法，还涉及盐酸决奈达隆合成过程中关键中间体的制备方法，属于药物制备技术领域。

背景技术

盐酸决奈达隆（dronedarone hydrochloride）, 化学名为 2- 正丁基 -3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃盐酸盐，是由法国赛诺菲-安万特公司开发的极化抑制剂，2009 年 7月首次在美国上市，临床主要用于治疗心律失常。本品能有效降低心房纤颤或心房扑动患者心血管事件住院风险，适用于心房颤动和心房扑动患者的心律控制、维持窦性心律和减慢室性心律。决奈达隆与胺碘酮(amiodarone)都是苯并呋喃衍生物，有类似的电生理作用，是后者的替代更新药物，因为去掉了碘原子，以减少其碘源性的器官毒性；在苯并呋喃一侧增加了甲磺酰基，降低了亲脂性，以此缩短药物的半衰期，并减少药物的组织蓄积作用，因此既保持了胺碘酮的疗效，而没有胺碘酮的心外不良反应。其基本特性与胺碘酮类似，同时也具备一些新的特征。开发决奈达隆有良好的市场前景带来较好的经济效益和社会效益。盐酸决奈达隆结构式如下：

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目前发现的决奈达隆合成发明专利较多，主要有以下几条合成路线：

1、美国专利US5223510 等以2-丁基-5-硝基苯并呋喃与4-[3-二（丁氨基）丙氧基]苯甲酰氯进行傅克反应，然后还原硝基为氨基，最后与甲磺酰氯反应、盐酸成盐得到盐酸决奈达隆。具体反应如下： 

   

此反应用到的2-丁基-5-硝基苯并呋喃具有强致癌性，对操作人员伤害很大。硝基还原时用到了昂贵的贵金属还原催化剂成本较高，而且氢化后杂质较多，纯化很难，成盐时不容易得到固体，收率很低。

2、美国专利US6828448等提出了用2-丁基-5-氨基苯并呋喃与甲磺酰氯反应生成2-丁基-5-甲磺酰胺基苯并呋喃。2-丁基-5-甲磺酰胺基苯并呋喃与4-[3-二（丁氨基）丙氧基]苯甲酰氯进行傅克反应，得到决奈达隆。具体反应如下：

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这种方法的缺陷是2-丁基-5-氨基苯并呋喃与甲磺酰氯反应生成的2-丁基-5-甲磺酰胺基苯并呋喃不容易纯化，操作复杂，而傅克反应对原料要求比较高，这样不可避免造成收率、纯度的降低。另外甲磺酰胺基上的氢与路易斯催化剂容易络合，因此需要更多的催化剂和溶剂，造成成本的提高和更多污染的产生，以及不可避免造成后处理的繁琐。还有甲磺酰基上的活泼氢容易与4-[3-二（丁氨基）丙氧基]苯甲酰氯反应导致生成副产物进而增加纯化的难度。

3、中国专利CN 102321057叙述了一种保护甲磺酰胺基上活泼氢的方法。具体如下：

这种方法的主要缺陷是反应繁琐，生成中间体需要2步反应，不可避免造成收率的降低和成本的升高。生成的带有保护基的中间体不好纯化。进行下步反应前需要经过柱色谱进行纯化，这样整个工序时间就非常长，柱色谱所用的固定相、流动相也增加了成本和环境的污染。

发明内容

本发明针对现有技术中存在的不足，提供了一种盐酸决奈达隆中间体的制备方法，该方法过程简单、无副反应、产品收率高，易于纯化，且所得产品在用于合成盐酸决奈达隆时可克服副产物的产生，减轻了后期纯化过程，降低了成本。

本发明还提供了盐酸决奈达隆的制备方法，本方法操作简单，无需昂贵的催化剂，溶剂用量少，降低了成本，反应过程中所得的中间体收率高、副产物少、易于纯化，降低了产物纯化的难度，增加了盐酸决奈达隆的收率。