[发明专利]盐酸决奈达隆及其中间体的制备方法

权利要求书

1.一种盐酸决奈达隆中间体的制备方法，其特征是，所述中间体为2-丁基-5-[（N,N-二甲磺酰基）胺基]苯并呋喃，结构式如式（Ⅲ）所示，步骤包括：以具有结构式（Ⅱ）的2-丁基-5-氨基苯并呋喃盐酸盐为起始原料，在碱性催化剂、有机溶剂存在下，与甲磺酰氯进行反应生成2-丁基-5-[（N,N-二甲磺酰基）胺基]苯并呋喃，反应式如下：

                                                 。

2.根据权利要求1所述的盐酸决奈达隆中间体的制备方法，其特征是：所述碱性催化剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾或碳酸钠；所述有机溶剂为苯、甲苯、二氯甲烷或三氯甲烷。

3.根据权利要求1所述的盐酸决奈达隆中间体的制备方法，其特征是：碱性催化剂与2-丁基-5-氨基苯并呋喃盐酸盐的摩尔比为3-7:1；甲磺酰氯与2-丁基-5-氨基苯并呋喃盐酸盐的摩尔比为2-5:1。

4.根据权利要求1所述的盐酸决奈达隆中间体的制备方法，其特征是：反应温度为0-30℃。

5.一种盐酸决奈达隆的制备方法，其特征是包括以下步骤：

（1）将具有结构式（Ⅳ）的4-（3-二丁胺丙氧基）苯甲酸盐酸盐与氯化亚砜经过酰化反应得到具有结构式（Ⅴ）的4-（3-二丁胺丙氧基）苯甲酰氯盐酸盐，即为中间体1，反应式如下：

（2）按照权利要求1-4中任一项所述的盐酸决奈达隆中间体的制备方法制得具有结构式（Ⅲ）的中间体2；

（3）将中间体1和中间体2在路易斯酸催化下经过傅克反应得到具有结构式（Ⅵ）的化合物，反应式如下：

（4）具有结构式（Ⅵ）的化合物在碱性物质和溶剂存在下水解反应脱掉一分子甲磺酰基，得到具有结构式（Ⅰ）的决奈达隆，反应式如下：

（5）决奈达隆在盐酸酸化丙酮中成盐酸盐，然后经丙酮重结晶得盐酸决奈达隆。

6.根据权利要求5所述的盐酸决奈达隆的制备方法，其特征是：具体包括以下步骤：

（1）中间体1的制备

将4-（3-二丁胺丙氧基）苯甲酸盐酸盐、氯化亚砜溶于有机溶剂中，回流反应1-2h，然后在60-70℃减压浓缩，得中间体1；

（2）中间体2的制备

2-丁基-5-氨基苯并呋喃盐酸盐加入到有机溶剂中，搅拌保持温度在10℃以下，然后在20-30min内加入碱性催化剂，碱性催化剂加入完毕后在10-20℃下滴加甲磺酰氯，在30-60min内滴加完毕，滴加完毕后继续搅拌反应30-60min，反应完后过滤反应液，滤饼用有机溶剂进行洗涤，所得滤液回收有机溶剂，得固体；将所得固体加入稀盐酸，搅拌30-60min除去碱性催化剂，然后过滤、水洗滤饼，滤饼烘干得粗品；所得粗品在无水乙醇中加热回流30-60min，然后降温至0-5℃搅拌30-60min，过滤、无水乙醇洗涤滤饼、滤饼烘干得中间体2；

（3）化合物Ⅵ的制备

将中间体1溶于有机溶剂中，加入路易斯酸，搅拌均匀，然后降温至0-5℃，滴加中间体2的有机溶剂溶液，滴加1-1.5h，滴加完毕后保温反应0.5-1h，然后升至室温反应，待反应完全后降温至0-5℃，缓慢滴入水，搅拌均匀、静置分层，将水相用有机溶剂萃取一次，合并有机相，减压蒸馏除去有机相中的有机溶剂，然后依次加入乙酸乙酯和碳酸钾溶液，静置分层，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，合并后的有机相再用碳酸钾溶液洗涤3次，然后用水洗涤一次，最后用无水硫酸钠干燥过夜，将有机相过滤，取滤液减压蒸去有机溶剂，得化合物Ⅳ；

（4）决奈达隆的制备

将化合物Ⅳ加入含有碱性物质的溶剂中，进行水解反应，反应完全后将反应液在30℃减压蒸馏回收大部分溶剂，然后依次加入乙酸乙酯和水，静置分层，将水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，合并的有机相先后用稀盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水进行洗涤，然后干燥、过滤、活性炭脱色、减压浓缩至干得决奈达隆；

（5）盐酸决奈达隆的制备

决奈达隆溶于丙酮中，在0-5℃缓慢通入氯化氢气体至pH为2-3并在此温度下继续搅拌1-2h，然后将反应液室温搅拌过夜，将析出的固体滤出、用丙酮洗涤，减压烘干得盐酸决奈达隆粗品，将粗品加入丙酮中升温回流，待粗品溶解后加入活性炭，过滤冷至室温，然后降温至0-5℃析晶1-1.5h，滤出所得晶体，用丙酮洗涤，减压干燥，得盐酸决奈达隆产品。