[发明专利]孟鲁斯特手性中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药合成领域，具体涉及孟鲁斯特手性中间体的制备方法。

背景技术

孟鲁司特钠是一种口服有效的选择性白三烯受体拮抗体，能特异性抑制半胱氨酰白三烯受体，用于成人和儿童哮喘的预防和治疗，其化学名称为[R-(E)-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]环丙烷乙酸钠，其结构式如下：

从孟鲁斯特钠的化学结构可以看出它有一个手性中心，所以该药物的合成关键在于手性结构的合成，通常情况下孟鲁斯特钠由下述式I结构手性中间体化合物制备得到，

J.Org.Chem.，58(14)，1993，3731-3735中以(-)-α-蒎烯和硫化氯硼烷甲基络合物制备得到的手性催化剂对下列的式II化合物进行还原拆分，得到的反应收率只有87.1％，且由于底物原料式II化合物结构中具有双键和N原子结构，容易与手性催化剂配位，所制备得到的手性催化剂的用量为底物式II化合物的1.8当量以上，催化剂用量减少就会有下列式III结构的副产物生成，影响产品质量。

J.Am.Chem.Soc.1996，118，2521，PCT专利申请WO2008/009970均以(-)-DIP-Cl为手性催化剂，其具有下列结构：

尽管(-)-DIP-Cl有很多的缺点，比如腐蚀性，容易吸湿变潮，原子经济性低，后处理繁琐，由于底物式II化合物具有的双键和N容易与手性催化剂配位，导致手性催化剂的摩尔用量大(至少需要1.～1.8当量)，但是用(-)-DIP-Cl为手性催化剂是目前工业上常用的方法，应用该方法合成式I化合物J.Am.Chem.Soc.1996，118，2521中报道的ee值为92％，收率为68％；WO2008/009970中报道的ee值为99.8％，收率为83％。

发明内容

为了解决上述现有技术中，反应过程中手性催化剂用量大，产品收率低等问题，本发明提供了一种新的用于制备孟鲁斯特手性中间体的方法，具体方案如下：

一种式I结构的化合物的制备方法，包括如下步骤：式II结构化合物在手性催化剂，碱和氢气作用下即得到式I结构化合物；

其中所述的手性催化剂为具有下列式a结构的化合物：

其中DTB为：

X为H、C₁～C₈烷基，C₁～C₈烷氧基，苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基、杂芳基或苄基，所述的苯基上的取代基为C₁～C₈的烃基、烷氧基，取代基数量为1～5，所述的杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基。

所述X优选为C₁～C₄烷基。

所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氨基钠、三乙胺、三丁胺或N-甲基吗啉；

所述反应所用溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六环、DMF、DMSO中的一种或其中几种的混合溶剂。

所述氢气压力为0.2～10MPa；

所述式II化合物与手性催化剂的摩尔用量比为1∶(0.001～0.00002)；

所述式II化合物与碱的摩尔用量比为1∶(0.001～0.7)；

所述反应的反应温度为0～80℃。

同时根据本发明所提供的技术方案，很容易制备得到式I-1化合物，具体方案如下：

一种式I-1化合物的制备方法，包括如下步骤：式II化合物在手性催化剂，碱和氢气作用下即得到式I-1化合物；

其中所述的手性催化剂为具有下列式b结构的化合物：

其中DTB为：

X为H、C₁～C₈烷基，C₁～C₈烷氧基，苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基、杂芳基或苄基，所述的苯基上的取代基为C₁～C₈的烃基、烷氧基，取代基数量为1～5，所述的杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基。

所述X优选为C₁～C₄烷基。