[发明专利]一种预防或治疗自身免疫性糖尿病的化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种预防或治疗自身免疫性糖尿病的化合物及其制备方法和用途，属药物领域。

背景技术

自身免疫性糖尿病，主要包括1型糖尿病(type 1diabetes mellitus,T1DM)和成人隐匿性自身免疫性糖尿病(latent autoimmune diabetes of adults,LADA)。其中，1型糖尿病，是T细胞介导的自身免疫性疾病，以遗传为基础,在某些环境因素的作用下,诱发以胰岛炎为病理特征的胰岛β细胞自身免疫反应,损伤β细胞使其丧失合成和分泌胰岛素的功能,引起糖代谢紊乱。成人隐匿性自身免疫性糖尿病，其临床初期表现与2型糖尿病相似，但发病机制和转归与T1DM相同，与T1DM不同之处在于LADA的胰岛β细胞所受免疫损害呈缓慢型发展，在诊断后13～45个月不依赖胰岛素治疗，但后期则与1型糖尿病相同。

目前，糖尿病的治疗主要是结合饮食和运动治疗以及药物治疗控制血糖的浓度。现在普遍使用的降血糖药物以西药降糖药为主，也有一些中药降糖药。西药降糖药主要有非胰岛素类和胰岛素类药物。非胰岛素类药物主要有促胰岛素分泌剂类（以及相关的促胰岛素分泌剂），可以促进胰岛细胞释放胰岛素；双胍类，能够减少肝脏葡萄糖的生成；过氧化物酶体增殖物激活受体-G（PPARG）激活剂（噻唑烷二酮），增强胰岛素的作用；α-葡萄糖苷酶抑制剂和小肠酯酶抑制剂，抑制肠道对葡萄糖的吸收。

然而，多数自身免疫性糖尿病患者，为胰岛素依赖型，因此，当前治疗还是以胰岛素治疗为主，但胰岛素多需注射给药，患者需要长期承受注射带来的创伤和疼痛。随着细胞移植技术的不断发展，也出现了移植β细胞这一新治疗手段。然而，无论是注射胰岛素或是移植β细胞，都会为患者带来极大的经济负担。因此，若能提供一种预防或治疗自身免疫性糖尿病的口服药物，将会为患者带来福音。

目前，还未见将薯蓣皂苷元、布洛芬或阿司匹林制备成孪药，并用于治疗自身免疫性糖尿病的报道。

发明内容

本发明的技术方案在于提供一种能够有效预防或治疗自身免疫性糖尿病的化合物。本发明还提供了该化合物的制备方法和用途。

具体地，本发明提供了一种预防或治疗自身免疫性糖尿病的化合物，其结构如通式1所示：

其中，R₁为-O-、R为氨基酸侧链基团，n=1~5；

R₂为

上述化合物，是薯蓣皂苷元与阿司匹林/布洛芬制备得到的孪药，孪药（Twin Drug）是指将两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键连接，缀合成的新分子。

其中，所述化合物中，R为氢或-(CH₂)₄NH₂。

进一步地，所述化合物的结构如下：

进一步地，所述化合物的结构如下：

本发明还提供了上述化合物的制备方法，它包括如下步骤：

（1）取阿司匹林或布洛芬，与薯蓣皂苷元发生酯化反应，即得目标化合物；或

（2）取阿司匹林或布洛芬，通过酰氯化反应后，制备得到阿司匹林酰氯化物或布洛芬酰氯化物；取氨基酸或带氨基的直链有机酸,与薯蓣皂苷元制备得到氨基酸薯蓣皂苷元酯或有机酸薯蓣皂苷元酯；再将阿司匹林酰氯化物或布洛芬酰氯化物，与氨基酸薯蓣皂苷元酯或有机酸薯蓣皂苷元酯发生酰胺化反应后，即得目标化合物。

进一步地，步骤（1）的具体操作如下：

A、取阿司匹林或布洛芬，直接与薯蓣皂苷元发生酯化反应，即得目标化合物；或

B、取阿司匹林或布洛芬，经酰氯化反应后，再与薯蓣皂苷元发生酯化反应，即得目标化合物。

进一步地，步骤A或B中，以N,N’-二环己基碳二亚胺（DCC）、4-二甲氨基吡啶（DMAP）、对甲苯磺酸（TsOH）作为催化剂。

进一步地，步骤（2）的具体操作如下：

a、取阿司匹林或布洛芬，通过酰氯化反应，制备得到阿司匹林酰氯化物或布洛芬酰氯化物；

b、取氨基酸或带氨基的直链有机酸，引入氨基保护基团后，与薯蓣皂苷元制备得到带有保护基的氨基酸薯蓣皂苷元酯或有机酸薯蓣皂苷元酯，再脱除氨基保护基团，得到氨基酸薯蓣皂苷元酯或有机酸薯蓣皂苷元酯；

c、取步骤a制备得到阿司匹林酰氯化物或布洛芬酰氯化物，与步骤b制备得到的氨基酸薯蓣皂苷元酯或有机酸薯蓣皂苷元酯，进行酰胺化反应后，制备得到目标化合物。