[发明专利]具有叶酸靶向功能的CT/MR双模态成像纳米造影剂的制备

说明书

技术领域

本发明属于CT/MR双模态成像纳米造影剂的制备领域，特别涉及一种具有叶酸靶向功能的CT/MR双模态成像纳米造影剂的制备方法。

背景技术

癌症已经成为危害全世界人类健康的主要杀手之一，而癌症被检测出的越早，则治愈的可能性就越高。研究表明癌症可以实现早期检测，则将有30%的癌症患者得以生存（Action Plan for the Global Strategy for the Prevention and Control of Noncommu-nicable Diseases.World Health Organization,2008,2008–2013http://www.who.int/nmh/publica-tions/9789241597418/en/index.html）。因此发展癌症的早期检测技术是攻克癌症治疗的关键。CT成像和MR成像是目前临床上用于诊断癌症的常用手段，它们具有较高的空间分辨率，因此受到了广泛的研究。但是这种单一的CT成像或MR成像获取的信息有限，而CT/MR双模态成像可以提高诊断效率、获取更多信息，并降低造影剂对病人的副作用和医疗费用。同时CT成像和MR成像获得的数据可以相互补充、相互验证，从而得到更加准确的诊断信息。CT/MR双模态成像开发的关键是需要研发出合适的造影剂，使其可以同时应用于CT和MR成像。

目前已报道的用于CT/MR双模态成像的造影剂有通过巯基集团将钆离子修饰在金纳米颗粒表面的纳米颗粒(Debouttière,P.J.et al.Adv.Funct.Mater.2006,16,2330-2339)、具有核壳结构的金纳米颗粒(Van Schooneveld,M.M.et al.Contrast Media Mol.Imaging.2010,5,231-236)以及FePt合金(Chou,S.W.et al.J.Am.Chem.Soc.2010,132,13270-13278)。然而这些纳米造影总是存在这样或那样的不足，例如在生物体内的循环周期比较短，很难靶向定位在肿瘤部位。Alric等人(Alric,C.et al.J.Am.Chem.Soc.2008130,5908-5915)合成的AuDTDTPA-Gd纳米颗粒可以应用于活体CT/MRI双模态成像，但是这种纳米颗粒在钆离子浓度达到MR成像时（例如5mM），金纳米颗粒的浓度比较低（10mg/mL），无法达到同时应用与CT成像的要求。而且AuDTDTPA-Gd的代谢速度相对还是较快，在注射45min后有大量造影剂集中在老鼠膀胱处。为了解决纳米造影剂的这些问题，需要寻找合适的材料作为纳米造影剂的载体，要求这种载体剂不仅可以提高造影剂的生物相容性，而且要求载体易于表面功能化，从而可以进行表面修饰以提高造影剂在血液中的循环周期，还可以通过修饰合适的靶向试剂，提高造影剂的选择靶向性，使其满足CT/MR双模态成像的要求。

目前受到广泛关注的是聚酰胺-胺型（PAMAM）树状大分子。PAMAM是一种新颖的高度支化的具有精确的成分和结构的大分子，其表面具有大量的官能团，可以连接药物分子、靶向试剂、染料等，同时其内部具有大量的空腔，可以包裹纳米颗粒，从而提高纳米颗粒的稳定性。例如将PAMAM的表面氨基乙酰化之后可以明显改善树状大分子的生物相容性，将聚乙二醇修饰在树状大分子表面可以较好的延长材料在血液中的循环时间。又如Shi等人（Shi,X.Y.et al.Small.2007,3(7),1245-1252）将叶酸分子修饰在第五代聚酰酰胺树状大分子上，通过实验证明了修饰叶酸后的聚酰酰胺树状大分子具有较好的靶向性。因此树状大分子是一种优异的纳米颗粒载体。