[发明专利]具有叶酸靶向功能的CT/MR双模态成像纳米造影剂的制备

权利要求书

1.一种具有叶酸靶向功能的CT/MR双模态成像纳米造影剂的制备方法，包括：

（1）在叶酸的二甲亚砜溶液中加入EDC活化2-5h，然后边搅拌边滴加NH₂-PEG-COOH的二甲亚砜溶液，反应70~80h后，将反应产物透析，最后冷冻干燥得到叶酸修饰的聚乙二醇固体产物FA-PEG-COOH；

（2）在树状大分子的二甲亚砜溶液中搅拌边滴加DOTA-NHS的二甲亚砜溶液，反应20-30h，得到树状大分子溶液；然后将步骤（1）得到的FA-PEG-COOH溶解于二甲亚砜中，并使用EDC活化后，逐滴加入到上述树状大分子溶液中，反应40-90h后，再加入用EDC活化后的PEG-COOH，反应40-90h后透析，最后冷冻干燥得固体；

（3）将步骤（2）所得固体用二甲亚砜或水溶解后，加入氯金酸溶液，然后在室温下搅拌20-50min，随后加入NaBH₄溶液，再在室温下搅拌反应1-5h后，逐滴加入Gd(NO₃)₃溶液反应20-30h；然后加入三乙胺，搅拌混合20-50min后，再向反应液中加入乙酸酐，在室温下搅拌反应20-30h，将反应产物透析，最后冷冻干燥即可。

2.根据权利要求1所述的一种具有叶酸靶向功能的CT/MR双模态成像纳米造影剂的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述的叶酸的二甲亚砜溶液中二甲亚砜与叶酸的用量比为20mL：29~39mg；所述的NH₂-PEG-COOH的二甲亚砜溶液中NH₂-PEG-COOH的干重与二甲亚砜的用量比为65.73~88.40mg：1mL；EDC的用量为126~169mg。

3.根据权利要求1所述的一种具有叶酸靶向功能的CT/MR双模态成像纳米造影剂的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述的NH₂-PEG-COOH为一端是羧基另一端是氨基的聚乙二醇，其分子量为2000。

4.根据权利要求1或2所述的一种具有叶酸靶向功能的CT/MR双模态成像纳米造影剂的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述的叶酸与NH₂-PEG-COOH的摩尔比为3:1。

5.根据权利要求1所述的一种具有叶酸靶向功能的CT/MR双模态成像纳米造影剂的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述的树状大分子的二甲亚砜溶液中树状大分子与二甲亚砜的用量比为20~30mg：15mL；所述的DOTA-NHS的二甲亚砜溶液中DOTA-NHS的干重与二甲亚砜的用量比为5.89~8.83mg：5mL；所述的步骤（1）得到的FA-PEG-COOH的用量为14.99~22.49mg，PEG-COOH的干重为23.19~34.80mg。

6.根据权利要求1或5所述的一种具有叶酸靶向功能的CT/MR双模态成像纳米造影剂的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述的FA-PEG-COOH、DOTA-NHS、PEG-COOH与树状大分子的摩尔比为5:10:6:1。

7.根据权利要求1所述的一种具有叶酸靶向功能的CT/MR双模态成像纳米造影剂的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述的树状大分子为第5代聚酰胺-胺型树状大分子。

8.根据权利要求1所述的一种具有叶酸靶向功能的CT/MR双模态成像纳米造影剂的制备方法，其特征在于：步骤（3）所述的氯金酸溶液的浓度为24.8mg/mL，其用量与树状大分子的用量比为2.12~3.18mL：20~30mg；所述的NaBH₄溶液中的溶剂为体积比2:1的H₂O与CH₃OH的混合液，NaBH₄的用量与树状大分子的用量比为29.25~43.88mg：20~30mg；所述的三乙胺、乙酸酐和树状大分子的用量比为59.27~88.9μL：48.27~72.4μL：20~30mg。