[发明专利]一种高纯度右丙亚胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明一种高纯度右丙亚胺的制备方法属于医药化工领域，更具体而言涉及到一种高纯度右丙亚胺的合成工艺，包括制备方法和精制方法。

背景技术

右丙亚胺（dexrazoxane）化学名为(S)-4,4’-（1-甲基-1,2-乙二基）-双-（2,6-哌嗪二酮），如结构式（i）所示：

右丙亚胺是丙亚胺（razoxane）的d-异构体，又名右雷佐生或得拉唑沙或ICRF-187，是螯合剂乙二胺四乙酸的亲脂性衍生物，由美国的Chiron公司开发，1992年首先在意大利上市，1995年7月获FDA批准上市。目前，右丙亚胺是临床上唯一用于减轻蒽环类抗肿瘤药物诱发的心脏毒性的药物。右丙亚胺通过在细胞内水解后，与细胞内的铁螯合，减少三价铁离子与多柔比星等蒽环类抗肿瘤药物形成复合物，防止自由基形成从而起到保护作用。此外，右丙亚胺还能抑制拓朴异构酶II产生的细胞毒性作用。

根据使用关键的环合中间体的不同，右丙亚胺的合成主要有三种不同的合成路线。1,2-丙二胺（iii）经D-酒石酸进行手性拆分，得到的S-1,2-丙二胺盐酸盐（iv）分别经不同的方法合成（S）-1,2-丙二胺-N,N,N’,N’-四乙酸（ii）、（S）-1,2-丙二胺-N,N,N’,N’-四乙酰胺（vi）和（S）-1,2-丙二胺-N,N,N’,N’-四乙酸甲酯（vii），这三个中间体进一步环合得到右丙亚胺，三种不同的合成路线如下式所示：

美国专利US3941790及US4275063中，Creighton描述了一种制备双哌啶二酮的方法，其中就包括右丙亚胺的合成。专利中丙二胺和氯乙酸反应形成四乙酸（ii），在氮气保护下四乙酸与甲酰胺在较高温度下生成右丙亚胺。以此路线合成四乙酸并进行环合反应合成右丙亚胺具有路线简洁、原料安全、容易获得的优点。但是专利中四乙酸的制备，必须根据Dwyer等在J. Am. Chem. Soc. 1959: 2955报道的方法，利用高温树脂柱纯化，费时耗力。英国专利GB978724中，Geigy AG描述了丙二胺与甲醛及氰化氢反应形成（S）-1，2-丙二胺-N, N, N’, N’-四乙腈（v），四乙腈经皂化反应制备四乙酸。而美国专利US2461519中，Bersworth等公开了丙二胺与甲醛及氰化钠在碱性条件下制备四乙酸的方法，在这些方法使用了剧毒原料氰化物，限制了这些方法在工业上的应用。

Miller在美国专利US4764614中公开了使用（S）-1，2-丙二胺-N, N, N’, N’-四乙酰胺（vi）与氨基钠在二甲基亚砜中，通过加热、降温、过滤、加酸、加热、降温等复杂操作过程制备右丙亚胺。同时由于反应在碱性条件下进行，为避免产物内酰胺的降解，操作过程需尽量密闭并采用氮气保护以减少水分的引入。英国专利GB1234935公开的方法使用四乙酰胺在多聚磷酸120^oC反应30小时以上，然后加入氨水制备右丙亚胺，同时也公开了四乙酰胺在苯酚中于165^oC反应20小时以上，而后蒸除苯酚制备右丙亚胺的合成方法。这种以四乙酰胺为中间体进行环合的路线避免使用四乙酸环合的路线中产物含盐量高的缺点，但是中间体四乙酰胺的制备过程中需要使用剧毒原料氰化物合成四乙腈（v），存在反应路线较长、环合反应时间长、反应条件苛刻及反应后处理较为繁琐等缺点，降低了右丙亚胺合成收率和质量，还对大规模生产提出了极大的挑战。

Witiak等在J. Med. Chem. 1977: 630中报道了用四乙酸甲酯的盐酸盐与过量的氨及甲醇钠在甲醇中环合，此种方法只能以较低收率制备反式环合产物。Koch等在美国专利US2010/0152447中公开了四乙酸在大过量浓硫酸催化下形成四乙酸甲酯的方法，得到的（S）-1，2-丙二胺-N, N, N’,N’-四乙酸甲酯（vii）首先在甲酰胺中于40-50^oC和气态氨下反应12小时，接着150^oC蒸馏，然后140-150^oC反应10-12小时，右丙亚胺收率报道为39-50%。此工艺中四乙酸甲酯虽然由于酯化后降低了极性，可以采用溶剂萃取进行脱盐纯化，但四乙酸甲酯在水中有相当大的溶解度，合成中需要较多体积的甲基叔丁基醚萃取，同时该工艺需使用硅胶柱快速纯化，环合反应需要使用气态氨，对设备有额外的要求，这些都提高了此路线的成本，加上后期环合需要长时间的中、高温反应，降低了产品的品质。