[发明专利]一种吉非替尼的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及抗肿瘤药物4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基唑啉（吉非替尼，Gefitinib）新的制备方法。 

背景技术

本发明涉及抗肿瘤药物表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂吉非替尼的合成，结构如下： 

吉非替尼（Gefitinib），化学名称4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基唑啉，是阿斯利康（Asrazeneca）公司研制的一种口服表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)。2002年首次于日本上市治疗不可手术或者复发的非小细胞肺癌，2003年5月在美国及澳大利亚获准作为三线单一治疗药物用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)，它是第一个用于实体瘤治疗的针对特定靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂。2005年2月25日经国家食品药品监督管理局（SFDA）批准正式在中国上市用于治疗继往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。

吉非替尼的制备方法主要有以下三种： 

方法一（EP0566226,WO 1966/33980）合成路线如下：

该路线以6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮为原料，经选择性脱甲基得到6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮，再将羟基保护后将喹唑啉酮氯代得到4-氯代喹唑啉，经氨解、脱保护及烃基化得到目标化合物。此路线缺陷在于合成初始原料不易获得、价格昂贵，而且选择性脱甲基收率极低，虽然在反应过程中对羟基进行了保护和脱保护，但总体反应路线较长，不适合工业化生产。

方法二(WO2004024703) 

阿斯特拉曾尼卡有限公司的J·P·吉尔岱和D·莫笛对公司原合成方法进行了改进，设计了一个适合工业化的合成路线如下：

该路线从3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料，首先制备得到3-羟基-4-甲氧基苯腈，再经过醚化、硝化、还原、水解、环合和氯代，最后胺化得到吉非替尼。该方法虽然克服了原路线使用大量甲磺酸的缺点，但是，起始原料3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的价格昂贵，是原路线使用初始合成产物的20多倍。

方法三(CN1733738) 

该路线以3，4-二甲氧基苯甲酸为原来经脱甲基、硝化、还原关环、氯代、胺化然后烃基化7步反应得到吉非替尼。此路线存在未对活泼羟基实施保护等措施，不可避免副反应多的缺点，且在氯代这一步的副反应较多，收率不理想。

  

发明内容

本发明的目的是提供一种吉非替尼的新的制备方法。 

本发明所采用的技术方案是： 

一种吉非替尼的制备方法，包括如下步骤：

1）以藜芦醛为原料，在蛋氨酸催化下，与浓硫酸反应选择性脱去3位甲基得到化合物1；

2）化合物1和硫酸羟胺反应将醛基转化为氰基得到化合物2；

3）化合物2和1-氯-3-溴丙烷在无机碱或有机碱作用下反应得到化合物3；

4）化合物3在浓硝酸中硝化得到化合物4；

5）化合物4经氧化反应得到化合物5；

6）化合物5经还原反应得到化合物6；

7）化合物6环化得到化合物7；

8）化合物7经氯代后得到化合物8，化合物8和3-氯-4-氟苯胺反应得到化合物9；

9）化合物9与吗啡啉在无机碱或有机碱作用下反应得到吉非替尼。

步骤1）中，反应的浓硫酸的浓度为50～98%(v/v)，优选98%。 

步骤1）中，反应的蛋氨酸以消旋体或任一单体形式加入。考虑价格因素优选消旋体。 

步骤2）中，反应的溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲酸中的至少一种；脱水剂为无水硫酸钠，无水甲酸钠或醋酸酐，反应温度为50～120℃。优选甲酸和甲酸钠的混合体系，85℃中反应，这个反应体系的产率比较高，后处理方便，直接加水有大量产物析出，产物纯度高。