[发明专利]一种吉非替尼的制备方法

权利要求书

1.一种吉非替尼的制备方法，包括如下步骤：

1）以藜芦醛为原料，在蛋氨酸催化下，与浓硫酸反应选择性脱去3位甲基得到化合物1；

2）化合物1和硫酸羟胺反应将醛基转化为氰基得到化合物2；

3）化合物2和1-氯-3-溴丙烷在无机碱或有机碱作用下反应得到化合物3；

4）化合物3在浓硝酸中硝化得到化合物4；

5）化合物4经氧化反应得到化合物5；

6）化合物5经还原反应得到化合物6；

7）化合物6环化得到化合物7；

8）化合物7经氯代后得到化合物8，化合物8和3-氯-4-氟苯胺反应得到化合物9；

9）化合物9与吗啡啉在无机碱或有机碱作用下反应得到吉非替尼。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1）中，反应的浓硫酸的浓度为50～98%（v/v）。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2）中，反应的溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲酸中的至少一种；脱水剂为无水硫酸钠，无水甲酸钠或醋酸酐，反应温度为50～120℃。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3）中，反应的溶剂为苯、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈中的至少一种；无机碱为碳酸钠或碳酸钾，有机碱为三乙胺、三甲胺或三丙胺；催化剂为四丁基溴化铵、四丁基碘化铵或四丁基氯化铵，反应温度为50℃～100℃。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤4）中，反应温度为0～70℃。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤5）中，反应的溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、异丙醇中的至少一种；氧化剂为过氧化氢、过硼酸钠或过氧化苯甲酸，反应温度为20～80℃。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤6）中，反应的溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、水、二氯甲烷中的至少一种；还原剂为氢气、钯/碳、甲酸铵、甲酰胺、铁粉、锌粉或保险粉；反应温度为20～80℃。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤7）中，反应的环化剂为甲酸、甲酰胺中的至少一种，反应温度为70～120℃。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤8）中，反应的溶剂为甲苯、二甲基亚砜、二氯甲烷中的至少一种；氯代试剂为氯化亚砜或三氯氧磷，反应温度为50～100℃。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤9）中，反应的溶剂为乙腈，N,N-二甲基甲酰胺（DMF），甲酰胺，二甲基亚砜中的至少一种；无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；催化剂为碘化钠或碘化钾；反应温度为50～100℃。