[发明专利]二羟基四氢异喹啉-3-甲酰氨基酸、其合成、抗血栓作用和应用

说明书

技术领域

本发明涉及通式I的15种6，7-二羟基-1，1-二甲基-四氢异喹啉-3-甲酰氨基酸(式中AA选自L-Ala，Gly，L-Phe，L-Val，L-Leu，L-Ile，L-Trp，L-Ser，L-Thr，L-Tyr，L-Lys，L-Pro，L-Asp，L-Arg和L-Glu残基)，涉及它们的制备方法，进一步涉及它们在大鼠颈动静脉旁路插管抗栓模型上的抗血栓作用。因而本发明涉及通式I的15种6，7-二羟基-1，1-二甲基-四氢异喹啉-3-甲酰氨基酸具有作为临床抗血栓剂的应用前景。本发明属于生物医药领域。 

背景技术

血栓性疾病的发病率居各种疾病之首，近年有渐增趋势，严重威胁人类健康。血栓性疾病的药物治疗是血栓治疗的重点和热点。目前临床应用的抗血栓药物存在许多局限性，寻找安全有效的抗血栓新药是药物研究的热点之一。 

已有文献公开，将L-氨基酸引入3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸的3位，能够增强四氢异喹啉的抗血小板聚集活性。去甲乌药碱是从番荔枝分离到的四氢异喹类似物。去甲乌药碱及类似物可以抑制肾上腺素和花生四烯酸(AA)诱导的血小板聚集。去甲乌药碱及类似物的共有结构均是6位和7位含有酚羟基的四氢异喹。基于以上理论，发明人曾在3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸的6位和7位引入酚羟基，在3位引入氨基酸达到了增强抗血栓活性的目标。在后来的研究中，发明人发现，在3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸的6位和7位引入酚羟基，在3位引入氨基酸，再在1位引入两个甲基，可以进一步增强抗血栓活性。按照这种认识，本发明建立了6，7-二羟基-1，1-二甲基-四氢异喹啉-3-甲酰氨基酸的合成工艺、制备了新的6，7-二羟基-1，1-二甲基-四氢异喹啉-3-甲酰氨基酸，并评价了它们的抗血栓活性。 

发明内容

本发明的第一个内容是提供通式I的15种6，7-二羟基-1，1-二甲基-四氢异喹啉-3-甲酰氨基酸。 

本发明的第二个内容是提供本通式I的15种6，7-二羟基-1，1-二甲基-四氢异喹啉-3-甲酰氨基酸的制备方法，该方法包括： 

1)在三氟醋酸(TFA)和无水硫酸镁存在下3，4-二羟基-L-苯丙氨酸与丙酮发生Pictet-Spengler缩合，生成6，7-二羟基-1，1-二甲基-四氢异喹啉-3-羧酸； 

2)在DCC和HOBt存在下6，7-二羟基-1，1-二甲基-四氢异喹啉-3-羧酸在无水DMF中与氨基酸苄酯Bzl缩合为6，7-羟基-1，1-二甲基-四氢异喹啉-3-甲酰氨基酸苄酯； 

3)在甲醇中将6，7-羟基-1，1-二甲基-四氢异喹啉-3-甲酰氨基酸苄酯氢解为6，7-羟基-1，1-二甲基-四氢异喹啉-3-甲酰氨基酸。 

本发明的第三个内容是评价通式I的15种6，7-二羟基-1，1-二甲基-四氢异喹啉-3-甲酰氨基酸的体外抗血小板聚集活性和体内抗血栓活性。 

本发明的第四个内容是阐明通式I的15种6，7-二羟基-1，1-二甲基-四氢异喹啉-3-甲酰氨基酸在制备抗血栓剂中的用途。 

附图说明

图16，7-二羟基-1，1-二甲基-四氢异喹啉-3-甲酰氨基酸的合成路线图.i)Acetone，TFA，MgSO4；ii)DCC，HOBt，NMM；iii)Pd/C，H2. 

具体实施方式

为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。 

实施例1制备(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸 

将5.0g(25mmol)3，4-二羟基-L-苯丙氨酸用250ml丙酮溶解。向得到的溶液中加入6.0g(30mmol)烘干过的无水硫酸镁。搅拌30分钟后，冰浴下加入25ml三氟醋酸。反应化合物然后室温搅拌96h，TLC(二氯甲烷/甲醇，1∶1)显示3，4-二羟基-L-苯丙氨酸消失。反应混合物过滤，滤除硫酸镁固体。滤液于水泵上减压浓缩，除去丙 酮以及三氟醋酸，残留物为糖浆状液体后用丙酮溶解继续减压浓缩，反复3次。残留物加入200ml无水乙醚，大量无色固体析出，减压过滤得到5.8g(？？％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)238[M+H]⁺。