[发明专利]一种纯水相制备雷贝拉唑钠的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种纯水相制备雷贝拉唑钠的方法，属于医药技术领域。

背景技术

雷贝拉唑钠(Rabeprazole Sodium)，其化学名为2-{[4-(3-甲氧基丙氧基）3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠，分子式为C₁₈H₂₀N₃NaO₃S，分子量为381.43，结构式为：

雷贝拉唑钠是继奥美拉唑，兰索拉唑后的第二代质子泵抑制剂，由日本Eisai公司研制开发，于1998年首次在日本上市，其相比于其他质子泵抑制剂类药物治疗效果更快，更好，且速副作用更小。雷贝拉唑通过特异性抑制胃壁细胞H⁺，K⁺-ATP酶系统而阻断胃酸分泌的最后阶段，增强胃粘膜液分泌和前列腺素的生物合成，并可保护食道粘膜，抑制组胺、卡巴胆碱和胃泌素所诱发的泌酸作用。

目前，国内外文献已经提出多种制备雷贝拉唑的方法，但这些方法都存在一定问题。这些报道的合成路线都大同小异，而合成雷贝拉唑钠最为关键的一步是由雷贝拉唑硫醚中间体氧化成亚砜，即氧化生成雷贝拉唑钠。这一步合成很难控制，要么是氧化体系的转化率不高，原料反应不完全，要么是反应体系的选择性太差，副产物太多。

根据不同的氧化剂，将文献所报道的方法归纳起来主要有：

间氯过氧苯甲酸（m-CPBA）氧化法（EP0268956、EP1775292A、US0225502A、US743967、 US0180935）：间氯过氧苯甲酸氧化性很强，因此对氧化条件要求比较苛刻，反应温度一般是在-50℃— -10℃，在二氯甲烷或甲醇做溶剂的情况下，且由于选择性比较差，还需要复杂的后处理，有的要通过色谱柱提纯，使得这些方法不适合工业化应用。

叔丁基氢过氧化物/双乙酰丙酮钒催化氧化法（WO02/062786）：催化剂用量比较大，成本比较高，不适合工业化应用。

次氯酸钠氧化法（WO117802、WO063188 A）：次氯酸钠氧化剂比较绿色，然而文献报道的次氯酸钠氧化体系一般反应温度需要在0℃- 20℃，反应时间长，操作及后处理复杂，收率不高。2009年Pingili Ramchandra Reddy报道了用次氯酸钠作为氧化剂，乙腈作为反应溶剂，提高了反应的收率及纯度，但如之前所报道的合成工艺，反应条件不够温和，都使用了成本较高的有机溶剂，不仅增加了反应成本并且还增加了残留溶剂的含量，不适合工业化应用。

专利申请：三氯异三聚氰酸氧化法，申请号：201010158822.4，该方法虽然提高了收率，但反应中使用了量了有机混合溶剂，还引入了吡啶，增加了残留溶剂的含量，反应时间也较长。

发明内容

本发明克服了上述现有的生产雷贝拉唑钠的技术中所出现反应收率低，选择性差，反应步骤和时间长等不足。提供了一种新的纯水相制备雷贝拉唑钠的工艺，整个工艺无需任何溶剂参与，也可以在加入少量溶剂下进行，操作简便，避免了传统雷贝拉唑的生产方式中反应选择性不好，反应收率低，后处理复杂的问题，无需耗时耗力的减压精馏，直接过滤即可得到高纯度高产率的雷贝拉唑钠，并且直接得到是雷贝拉唑的钠盐，节省了再成钠盐的步骤。

本发明技术方案如下：

以2-羟甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐为原料，经过氯化反应制得2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐，再与2-巯基苯并咪唑缩合反应生成雷贝拉唑硫醚中间体，最后通过氧化反应得到雷贝拉唑，总收率达到89%以上，纯度99%。反应路线如下所示：

其中，中间体1为2-羟甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐；

中间体2为2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐；

中间体3为2-巯基苯并咪唑；

中间体4为雷贝拉唑硫醚中间体，即2-{[4-(3-甲氧基丙氧基）3-甲基吡啶-2-基]甲硫基]-1H-苯并咪唑；

化合物5为目标产物，雷贝拉唑钠。

本发明提供的雷贝拉唑钠化合物，具体制备步骤如下：

第一步，2-羟甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐与二氯亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、硫酰氯等氯化试剂，发生氯化反应，制备2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐：