[发明专利]一种纯水相制备雷贝拉唑钠的方法

权利要求书

1.一种纯水相制备雷贝拉唑钠的方法，以2-羟甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐为原料，按如下反应路线进行反应：

其中，中间体1为2-羟甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐；

中间体2为2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐；

中间体3为2-巯基苯并咪唑；

中间体4为雷贝拉唑硫醚中间体，即2-{[4-(3-甲氧基丙氧基）3-甲基吡啶-2-基]甲硫基]-1H-苯并咪唑。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于包括以下步骤：

（1）氯化反应

2-羟甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐和0.8~5当量的氯化试剂，搅拌，保持反应温度在0~60℃，反应10min~2h，TLC监测反应完后，减压旋除多余的氯化试剂即可。

（2）缩合反应制备雷贝拉唑硫醚中间体：

取步骤（1）旋除溶剂后的反应液和0.8~1.5当量的2-巯基苯并咪唑；加人pH=10~14的氢氧化钠水溶液中，0~50℃搅拌，反应1~5h；TLC检测反应完成，这个反应过程是在水溶液中条件下进行，反应完后直接过滤得到固体，大量水洗，干燥，得到白色固体； 

（3）氧化雷贝拉唑硫醚中间体制备雷贝拉唑钠：

取步骤（2）反应的产物，加入 0.1~3当量季铵碱类、季铵盐类或季胺类的相转移催化剂；再加入1~5当量9~10%有效氯的次氯酸钠溶液；在0~50℃，搅拌10min~3h，TLC监测反应完后，加入淬灭剂；搅拌析出固体，过滤得到粗产品，再重结晶得到雷贝拉唑钠的精品。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述的氯化试剂是二氯亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、硫酰氯。

4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，氯化反应温度保持反应温度为45~55℃，回流反应。

5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，氯化反应时，采用1~2个当量的氯化试剂。

6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，氯化反应时，回流反应时间20min~50min。

7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，缩合反应制备雷贝拉唑硫醚中间体时，2-巯基苯并咪唑采用0.9~1.2当量。

8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的季铵碱类、季铵盐类或季胺类相转移催化剂是苄基三乙基氯化铵（TEBA）、吡啶、四甲基氯化铵或四甲基溴化铵。

9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的淬灭剂是亚硫酸钠、硫代硫酸钠或抗坏血酸。