[发明专利]紫杉烷类药物-羧甲基壳聚糖两亲性大分子前药、胶束制剂和冻干胶束制剂，及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物技术领域，特别是涉及一种紫杉烷类药物-羧甲基壳聚糖两亲性大分子前药及制备方法、和其胶束制剂、冻干胶束制剂及其制备方法。 

背景技术

迄今药物治疗仍是是肿瘤治疗三大方法之一。目前临床上使用的小分子化疗药物虽然杀伤肿瘤效果好，但是由于其分子量小，能够自由通过正常组织和肿瘤组织的血管壁，在正常组织和肿瘤组织中的分布一致。因此小分子药物抗癌效应选择性差、毒副作用较强。肿瘤组织对大分子药物的通透性较大（EPR效应），根据这一原理将小分子抗癌药物和聚合物载体通过共价键连接在一起制备的大分子前药，可以达到增加药物在肿瘤组织中靶向蓄积的作用。此外，大分子前药必须经过体内特定酶（酰胺酶、酯酶）的作用才能释放出药物单体，使得整个药物的释放过程变得缓慢而持久。因此，大分子前药具有两个很突出的特点：控释作用和靶向性。 

紫杉烷类药物是从红豆杉(Taxusbaccata L)中得到的一大类具有良好抗肿瘤活性的化合物，该类药物的作用机制是加强微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，导致形成稳定的非功能性微管束，因而破坏肿瘤细胞的有丝分裂。紫杉醇和多西他赛是目前临床上应用的紫杉烷类抗肿瘤药物，被用于多种肿瘤的治疗，但是这两种药物在水中溶解度都很低。目前临床上使用的紫杉烷类药物注射剂，多含有聚氧乙烯蓖麻油、吐温80和乙醇等溶剂，易产生溶血和过敏反应，需提前服用地塞米松等药物防治，临床用药不方便，病人耐受性低。 

将紫杉烷类药物制备成大分子前药改善其体内的吸收和分布，对于增加其抗肿瘤效果和减小其毒副作用具有重要意义。羧甲基壳聚糖是壳聚糖经羧甲基化反应制得的一类甲壳素的次级衍生物，极大地改善了壳聚糖的水溶性，且保留了壳聚糖的生物粘附性和促吸收性质。羧甲基壳聚糖分子中含有活性氨基和羧基可以和药物接枝制备大分子前药或进行化学修饰制备多功能药物载体。目前关于紫杉烷类药物和羧甲基壳聚糖通过共价连接制备两亲性大分子前药的研究尚未见报道。 

发明内容

本发明的目的是为克服现有技术的不足，提供一种紫杉烷类药物和羧甲基壳聚糖共价连接制备两亲性大分子前药的制备方法，该前药在水中可自组装形成以紫杉烷类药物为疏水内核，羧甲基壳聚糖为亲水外壳的胶束，不仅提高了紫杉烷类药物在制剂中的含量，解 决了紫杉烷类药物在水中的溶解度低的问题，而且最终制剂不含增溶剂和有机溶剂，增加了用药的安全性。 

血管系统和基底膜是药物在体内运输的首要屏障。正常组织中的微血管内皮间隙致密、结构完整，大分子和脂质颗粒不易透过血管壁。肿瘤组织的血管不同于正常组织，表现为血管迅速增长，外膜细胞缺乏，基底膜变形，淋巴管道回流系统缺损，大量血管渗透性调节剂生成，导致肿瘤血管对大分子物质的渗透性增加以及大分子物质滞留在肿瘤组织的蓄积增加，这种肿瘤组织对大分子物质具有的选择性、高通透性和滞留性称为EPR效应（enhanced permeability and retention effect）。紫杉烷类药物-羧甲基壳聚糖胶束粒径为120-140nm，可以通过EPR效应靶向于肿瘤组织。此外羧甲基壳聚糖具有优良的生物相容性和水溶性，作为胶束的亲水性外壳，可以延长药物在血液循环系统的循环时间，提高药物的生物利用度和治疗指数。此外，通过在胶束表面连接主动靶向因子，有望达到主动靶向递送药物的目的。 

为实现上述目的，本发明采用下述技术方案： 

一种紫杉烷类药物-羧甲基壳聚糖两亲性大分子前药的合成及其胶束制剂的制备方法是：该大分子前药由紫杉烷类药物、羧甲基壳聚糖和环状酸酐组成。其中以紫杉烷类药物作为疏水性材料，羧甲基壳聚糖为亲水性材料，环状酸酐为连接臂。反应产物透析即得紫杉烷药物为疏水内核，羧甲基壳聚糖为亲水外壳的胶束制剂，该制剂载药量为5%-15%。向胶束中加入0.5-20%的冻干保护剂，冷冻干燥除去水分，即可得到紫杉烷类药物-羧甲基壳聚糖的冻干胶束制剂。 

该大分子前药分子结构如下： 

其中R₁=(CH₃)OCO,R₂=OH或者R₁=PhCO,R₂=CH₃COO，x,y都为大于等于1的整数，分子量范围8000-200000。 

紫杉烷类药物是指含有紫杉烷母核结构的药物，目前临床上应用的药物包括紫杉醇和多西他赛。