[发明专利]紫杉烷类药物-羧甲基壳聚糖两亲性大分子前药、胶束制剂和冻干胶束制剂，及其制备方法

权利要求书

1.一种紫杉烷类药物-羧甲基壳聚糖两亲性大分子前药，其结构式如下：

其中R1=(CH₃)OCO,R₂=OH或者R₁=PhCO,R₂=CH₃COO，x,y都为≥1的整数，分子量范围8000-200000。

2.根据权利要求1所述的紫杉烷类药物-羧甲基壳聚糖两亲性大分子前药，其特征是，所述紫杉烷类药物是紫杉醇或多西他赛。

3.如权利要求1所述的紫杉烷类药物-羧甲基壳聚糖两亲性大分子前药，其特征是，所述羧甲基壳聚糖为N-羧甲基壳聚糖、O-羧甲基壳聚糖或N,O-羧甲基壳聚糖；所述羧甲基壳聚糖的脱乙酰化程度均为≥0.5且<1.0，羧甲基取代度均为≥0.5且<1.0。

4.权利要求1-3任一项所述的紫杉烷类药物-羧甲基壳聚糖两亲性大分子前药的制备方法，步骤如下：

(1)紫杉烷类药物与环状二酸酐在亲核反应催化剂的作用下发生酰化反应形成羧基修饰的紫杉烷类药物；

(2)羧基修饰紫杉烷类药物在碳二亚胺类和羧基活化试剂的作用下羧基被活化，生成相应的活性酯；

(3)羧基修饰紫杉烷活性酯和羧甲基壳聚糖分子的氨基在质子结合剂作用下，发生缩合反应，生成酰胺键即得到紫杉烷类药物-羧甲基壳聚糖两亲性大分子前药；

所述步骤（1）中酰化反应的反应溶剂选自：二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲基亚砜、氯仿或N,N-二甲基甲酰胺；亲核反应催化剂选自：4-二甲氨基吡啶、吡啶、二异丙基乙胺或三乙胺；紫杉烷类药物：环状二酸酐：亲核反应催化剂的摩尔比为1:(1-4):(0.05-2)；

所述步骤（2）中碳二亚胺类和羧基活化试剂包括：EDC-NHS、EDC-Sulfo-NHS、EDC-HOBT、EDC-DMAP、DCC-HOBT、DCC-DMAP、DCC-Sulfo-NHS、DCC-NHS或DIC—HOBT；羧基活化试剂的投放比例摩尔比为：紫杉烷类药物：碳二亚胺类：活化剂=1:(1-10):(1-10)；

羧基修饰紫杉烷活性酯：羧甲基壳聚糖的摩尔比为0.1-0.5；缩合反应的反应溶剂体系为水和有机溶剂的混合溶剂体系，选自：水-甲醇、水-四氢呋喃、水-二甲基亚砜、或水-N,N-二甲基甲酰胺；反应体系的pH为5.0-8.0；所用的质子结合剂选自三乙胺、DMAP、NaHCO₃、或二异丙基乙胺。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征是，所述步骤（1）中反应完成后首先用饱和NaHCO₃洗去未反应的酸酐，0.1M的HCl洗去亲核反应催化试剂；然后有机相加入无水硫酸镁干燥过夜，产物经硅胶柱层析技术进行分离和纯化，得到白色的固体结晶物质即为羧基修饰的紫杉烷类药物。

6.一种权利要求1-3任一项所述的紫杉烷类药物-羧甲基壳聚糖两亲性大分子前药自组装形成的胶束制剂。

7.权利要求6所述的胶束制剂的制备方法，其特征是，紫杉烷类药物-羧甲基壳聚糖两亲性大分子前药在介质中透析48-72h即可得到胶束制剂，该制剂载药量为5-15%，所述透析过程所用的透析液可为蒸馏水、PBS 7.4、或0.9%的NaCl溶液。

8.一种含有权利要求1-3任一项所述的紫杉烷类药物-羧甲基壳聚糖两亲性大分子前药的冻干胶束剂。

9.权利要求8所述的冻干胶束剂的制备方法，其特征是，紫杉烷类药物-羧甲基壳聚糖两亲性大分子前药在介质中透析48-72h即可得到胶束，向所得胶束中加入0.5-20%(单位：mg/mL)的冻干保护剂，过滤除菌，冷冻干燥除去水分，制备干燥的紫杉烷类药物-羧甲基壳聚糖大分子前药的冻干胶束制剂。

10.如权利要求9所述的制备方法，其特征是，所述冻干保护剂为甘露醇、山梨醇、蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖、海藻糖、麦芽糖、右旋糖酐、氨基酸、氨基酸盐、磷酸盐或聚乙二醇中的任一种，或它们的混合物。