[发明专利]一种3,5-二溴-4-（5-苯并咪唑氧基）苯乙酸的制备方法

说明书

技术领域:

本发明涉及一种3,5-二溴-4-（5-苯并咪唑氧基）苯乙酸的制备方法，属于化学合成技术领域。

背景技术:

3,5-二溴-4-（5-苯并咪唑氧基）苯乙酸类化合物是一种新型的甲状腺受体配基，它可以用于治疗心律不齐，甲状腺毒症，亚临床甲状腺机能亢进以及肝脏疾病。专利WO2007128492A1，WO2009080835A1，CN99815057.6都报道了该类化合物在作为一种新型的甲状腺受体化合物在治疗相关疾病中的作用。

文献WO02062780A2报道的合成3,5-二溴-4-（5-苯并咪唑氧基）苯乙酸的方法是用3,5-二溴-4-（4-甲氧基苯氧基）苯乙酸甲酯为原料，通过硝化，氨基取代，成环等反应得到目标产物，该反应路线以较为复杂昂贵的起始原料，三步反应的总收率为32%。

基于现有技术的上述情况，申请人作出本发明。

发明内容：

本发明旨在提供一种通过原料简单易得且收率高的3,5-二溴-4-（5-苯并咪唑氧基）苯乙酸的制备方法。

本发明采取的技术方案如下：

一种3,5-二溴-4-（5-苯并咪唑氧基）苯乙酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以对硝基氟苯和对羟基苯乙酸甲酯为原料，经取代反应得到2-(4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯，2-(4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯经溴代得到2-(3,5-二溴-4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯，然后再经还原得到2-(3,5-二溴-4-(4-氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯)，2-(3,5-二溴-4-(4-氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯)经氨基保护、硝化得到2-(3,5-二溴-4-(4-((甲氧羰基)氨基)-3-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯，再经酯化还原得到2-(3,5-二溴-4-(3,4-氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯，然后成环水解得到3,5-二溴-4-（5-苯并咪唑氧基）苯乙酸。

进一步设置在于，包括以下步骤：

（1）：化合物2 (2-(4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯) 的合成；

在碳酸钾的存在下，对硝基氟苯和对羟基苯乙酸甲酯70-80℃反应3-4小时，羟基苯乙酸甲酯和对硝基氟苯的物质的量比为1：1.2-1.5；对硝基氟苯和碳酸钾的物质的量比是1:1.5-3，得到化合物2用乙醇溶剂重结晶；

（2）：化合物3 (2-(3,5-二溴-4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯) 的合成；

将制备的化合物2和溴进行反应得到化合物3，化合物2和溴的物质的量比是:1：8-12，反应产物用二氯甲烷或氯仿萃取；

（3）:化合物4 (2-(3,5-二溴-4-(4-氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯) 的合成；

将化合物3和铁粉在室温中进行反应制备化合物4；化合物3和铁粉的物质的量比是1:4-9；

（4）:化合物5 (2-(3,5-二溴-4-(4-((甲氧羰基)氨基)苯氧基)苯基)乙酸甲酯)的合成；

将化合物4和氯甲酸甲酯、吡啶反应制备化合物5，化合物4和氯甲酸甲酯的物质的量比是1:1.2-1.6，化合物4和吡啶的物质的量比是1:1.5-3；

（5）：化合物6 (2-(3,5-二溴-4-(4-((甲氧羰基)氨基)-3-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯）的合成；

浆制备的化合物5与发烟硝酸反应制备化合物6，化合物5和发烟硝酸的物质的量比是1:9-12，反应在室温下进行3-5小时；

（6）：化合物7 (2-(4-(4-氨基-3-硝基苯氧基)-3,5-二溴苯基)乙酸) 的合成；

将制备的化合物6在回流条件下进行水解反应得化合物7，反应温度控制在60-90℃之间；

（7）：化合物8 (2-(4-(4-氨基-3-硝基苯氧基)-3,5-二溴苯基)乙酸甲酯)的合成；

将化合物7和甲醇在盐酸的存在下进行反应，制备化合物8，化合物7和盐酸的物质的量比是1:10-18；

（8）：化合物9 (2-(3,5-二溴-4-(3,4-氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯)的合成；

将化合物8与铁粉进行反应制备化合物9，化合物8和铁粉的物质的量比是1:4-10，反应在80～95℃中进行，反应时间为6-10小时；

（9）：化合物10 (3,5-二溴-4-（5-苯并咪唑氧基）苯乙酸甲酯)的合成；

将制备的化合物9在过量的甲酸中，回流反应1-3小时，制备化合物10；

（10）：化合物11 (3,5-二溴-4-（5-苯并咪唑氧基）苯乙酸)的合成；