[发明专利]一种3,5-二溴-4-（5-苯并咪唑氧基）苯乙酸的制备方法

权利要求书

1.一种3,5-二溴-4-（5-苯并咪唑氧基）苯乙酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以对硝基氟苯和对羟基苯乙酸甲酯为原料，经取代反应得到2-(4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯，2-(4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯经溴代得到2-(3,5-二溴-4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯，然后再经还原得到2-(3,5-二溴-4-(4-氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯)，2-(3,5-二溴-4-(4-氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯)经氨基保护、硝化得到2-(3,5-二溴-4-(4-((甲氧羰基)氨基)-3-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯，再经酯化还原得到2-(3,5-二溴-4-(3,4-氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯，然后成环水解得到3,5-二溴-4-（5-苯并咪唑氧基）苯乙酸。

2.根据权利要求1所述的一种3,5-二溴-4-（5-苯并咪唑氧基）苯乙酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）：化合物2 (2-(4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯) 的合成；

在碳酸钾的存在下，对硝基氟苯和对羟基苯乙酸甲酯70-80℃反应3-4小时，羟基苯乙酸甲酯和对硝基氟苯的物质的量比为1：1.2-1.5；对硝基氟苯和碳酸钾的物质的量比是1:1.5-3，得到化合物2用乙醇溶剂重结晶；

（2）：化合物3 (2-(3,5-二溴-4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯) 的合成；

将制备的化合物2和溴进行反应得到化合物3，化合物2和溴的物质的量比是:1：8-12，反应产物用二氯甲烷或氯仿萃取；

（3）:化合物4 (2-(3,5-二溴-4-(4-氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯) 的合成；

将化合物3和铁粉在室温中进行反应制备化合物4；化合物3和铁粉的物质的量比是1:4-9；

（4）:化合物5 (2-(3,5-二溴-4-(4-((甲氧羰基)氨基)苯氧基)苯基)乙酸甲酯)的合成；

将化合物4和氯甲酸甲酯、吡啶反应制备化合物5，化合物4和氯甲酸甲酯的物质的量比是1:1.2-1.6，化合物4和吡啶的物质的量比是1:1.5-3；

（5）：化合物6 (2-(3,5-二溴-4-(4-((甲氧羰基)氨基)-3-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯）的合成；

浆制备的化合物5与发烟硝酸反应制备化合物6，化合物5和发烟硝酸的物质的量比是1:9-12，反应在室温下进行3-5小时；

（6）：化合物7 (2-(4-(4-氨基-3-硝基苯氧基)-3,5-二溴苯基)乙酸) 的合成；

将制备的化合物6在回流条件下进行水解反应得化合物7，反应温度控制在60-90℃之间；

（7）：化合物8 (2-(4-(4-氨基-3-硝基苯氧基)-3,5-二溴苯基)乙酸甲酯)的合成；

将化合物7和甲醇在盐酸的存在下进行反应，制备化合物8，化合物7和盐酸的物质的量比是1:10-18；

（8）：化合物9 (2-(3,5-二溴-4-(3,4-氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯)的合成；

将化合物8与铁粉进行反应制备化合物9，化合物8和铁粉的物质的量比是1:4-10，反应在80～95℃中进行，反应时间为6-10小时；

（9）：化合物10 (3,5-二溴-4-（5-苯并咪唑氧基）苯乙酸甲酯)的合成；

将制备的化合物9在过量的甲酸中，回流反应1-3小时，制备化合物10；

（10）：化合物11 (3,5-二溴-4-（5-苯并咪唑氧基）苯乙酸)的合成；

将化合物10和氢氧化锂进行反应，制备化合物11，化合物10和氢氧化锂的物质的量比是1:9-15，反应为室温反应10-15小时。

3.根据权利要求1所述的一种3,5-二溴-4-（5-苯并咪唑氧基）苯乙酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）：化合物2 (2-(4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯) 的合成；

将40g、0.28 mol的对硝基氟苯溶解在200ml的DMF中，然后在室温下加入38 g、0.23mol的对羟基苯乙酸甲酯和90g的碳酸钾；然后将反应液加热到75℃并搅拌3小时；冷却至室温，滤液导入到1.2 L的冰水中，将固体过滤出来，并干燥得到粗产物，用乙醇重结晶得到黄色固体60 g化合物2；

（2）：化合物3 (2-(3,5-二溴-4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯) 的合成；

将步骤1制备的60g化合物2溶解在热的200ml氯仿中，加入8g FeBr₂，然后将110 ml溴和200 ml氯仿溶液慢慢加入到溶液中，回流过夜；冷却后反应液导入到饱和的NaHSO₃水溶液中，然后用二氯甲烷萃取，萃取液用水和饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到40g白色的化合物3，产物不经纯化，直接用于下一步反应；

（3）:化合物4 (2-(3,5-二溴-4-(4-氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯) 的合成；

取步骤2制备的40g化合物3溶于500ml的乙酸和60ml的水中，然后加入25g铁粉, 室温下反应3h；然后将反应液倒入到3L的冰水中用乙酸乙酯萃取，经过过滤浓缩得到38g化合物4，产物不经纯化，直接用于下一步反应；

（4）:化合物5 (2-(3,5-二溴-4-(4-((甲氧羰基)氨基)苯氧基)苯基)乙酸甲酯)的合成；

将步骤3制备的38g化合物4溶于200 ml二氯甲烷中，再加入15g吡啶，将12g 的氯甲酸甲酯溶于50ml 的二氯甲烷中，然后在0℃下滴加到反应液中，室温反应2小时后，将反应液倒入到冰水中，然后用二氯甲烷萃取，过滤并干燥浓缩得到化合物5，产物不经纯化，直接用于下一步反应；

（5）：化合物6 (2-(3,5-二溴-4-(4-((甲氧羰基)氨基)-3-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯）的合成；

将步骤4制备的40g的化合物5溶解到1800 ml的醋酸中，然后滴加38ml的发烟硝酸，室温反应3小时后，反应液倒入到4L的冰水中，过滤得到44g的化合物6，产物不经纯化，直接用于下一步反应；

（6）：化合物7 (2-(4-(4-氨基-3-硝基苯氧基)-3,5-二溴苯基)乙酸) 的合成；

将步骤5制备的的44g化合物6溶于2.5L的甲醇中，然后加入850ml的质量分数15%的NaOH水溶液，回流反应3小时后，冷却至室温，用稀盐酸中和，然后用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到38g化合物7，产物不经纯化，直接用于下一步反应；

（7）：化合物8 (2-(4-(4-氨基-3-硝基苯氧基)-3,5-二溴苯基)乙酸甲酯)的合成；

将步骤6制备的得到的38g化合物7溶于 2.5 L 的甲醇中，然后加入35 ml浓盐酸，回流反应3小时，冷却至室温，过滤得到黄色固体产品24g化合物8，产物不经纯化，直接用于下一步反应；

（8）：化合物9 (2-(3,5-二溴-4-(3,4-氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯)的合成；

将步骤7制备的得到24g化合物8溶于1000ml的乙酸中，然后加入15g铁粉，在90～95℃下反应7小时，减压蒸馏回收醋酸，将剩余物倒入到冰水中，用乙酸乙酯萃取产物，干燥浓缩得到23g化合物9，产物不经纯化，直接用于下一步反应；

（9）：化合物10 (3,5-二溴-4-（5-苯并咪唑氧基）苯乙酸甲酯)的合成；

将步骤8制备的的23g化合物9粗产物溶于300ml的甲酸中，回流2小时，然后除去溶剂，再将剩余物溶于水中，用乙酸乙酯萃取，浓缩，得到23g白色固体化合物10；

（10）：化合物11 (3,5-二溴-4-（5-苯并咪唑氧基）苯乙酸)的合成；

将步骤9制备的23g化合物10溶于200ml的四氢呋喃中，然后加入22g氢氧化锂水溶液，室温反应过夜，除去溶剂，用2N的盐酸调节pH=2，过滤得到黄色固体，然后将该粗产品在乙醇中重结晶得到20g白色固体化合物11。