[发明专利]3H-咪唑并吡啶-6-甲酰氨基酸苄酯、其合成、抗肿瘤活性和应用

说明书

发明领域

本发明涉及通式I代表的15种3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-氨基酸苄酯(式中AA选自L-Ser残基，L-Glu(OBzl)残基，L-Phe残基，L-Val残基，L-Arg(NO₂)残基，L-Tyr残基，L-Ala残基，L-Trp残基，L-Asn残基，L-Met残基，L-Ile残基，Gly残基，L-Asp(OBzl)残基，L-His残基和L-Leu残基)、涉及它们的制备方法、涉及它们对HT-29、K562、A549、HL60四株肿瘤细胞增殖的抑制作用，进一步涉及它们对荷S180小鼠肿瘤增长的抑制作用，因而本发明涉及它们作为抗肿瘤药物的应用。本发明属于生物医药领域。

背景技术

世界卫生组织(WHO)的官员在2009年初美国亚特兰大召丌的“国际肿瘤学”年会上声明，恶性肿瘤正严重威胁着人类的生命与健康，到2010年癌症将超过心血管病成为世界死亡人数最多的疾病。根据WHO的数据，2007年全球新确诊的肿瘤病人数已经达到1200万，而全球每年死于癌症的患者高达700万人以上。

治疗肿瘤方法主要有外科治疗、放射治疗和化学治疗，其中化学治疗因为抗肿瘤药的深入而被广泛的研究，现在已成为这三种手段中发展最快最有前景的治疗方法。临床应用的抗肿瘤药物存在的疗效不理想和毒性高等缺陷，使得研究疗效好和毒副作用低的新型抗肿瘤药物一直是药物研究的热点之一。在天然产物中骆驼蓬碱被广泛用作抗肿瘤先导结构。发明人披露，用氨基酸苄酯修饰骆驼蓬碱不仅可以提高活性，而且可以降低毒副作用。

近年来，人们对于含有咪唑并吡啶杂环类衍生物的结构、生物活性以及结构与活性相互关系有了广泛的研究和较为深入的认识。例如发明人发现，3H-咪唑并吡啶-6-甲酸是抗肿瘤活性确切的先导结构。根据氨基酸苄酯修饰骆驼蓬碱不仅可以提高活性而且可以降低毒副作用的经验，发明人认识到往3H-咪唑并吡啶-6-甲酸的羧基引入天然氨基酸苄酯可产生更为优秀的抗肿瘤活性。按照这些发现与认识，发明人提出与3H-咪唑并吡啶-6-甲酰氨基酸苄酯相关的发明。

发明内容

本发明的第一个内容是提供通式I代表的15种3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-氨基酸苄酯，式中AA选自L-Ser残基，L-Glu(OBzl)残基，L-Phe残基，L-Val残基，L-Arg(NO₂)残基，L-Tyr残基，L-Ala残基，L-Trp残基，L-Asn残基，L-Met残基，L-Ile残基，Gly残基，L-Asp(OBzl)残基，L-His残基和L-Leu残基。

本发明的第二个内容是提供制备通式I的15种3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-氨基酸苄酯的合方法，该方法包括：

(1)L-组氨酸在稀硫酸催化下与甲醛进行Pictet-Spengler缩合生成6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸；

(2)6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸转化为6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯；

(3)6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酯用高锰酸钾氧化为3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯；

(4)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯在NaOH溶液(1.5N)中皂化成3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸；

(5)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸与15种氨基酸苄酯(L-Ser-OBzl，L-Glu(OBzl)-OBzl，L-Phe-OBzl，L-Val-OBzl，L-Arg-OBzl，L-Tyr-OBzl，L-Ala-OBzl，L-Trp-OBzl，L-Asn-OBzl，L-Met-OBzl，L-Ile-OBzl，Gly-OBzl，L-Asp(OBzl)-OBzl，L-His-OBzl和L-Leu-OBzl)偶联得到3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰氨基酸苄酯。

本发明的第三个内容是评价通式I的15种3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-氨基酸苄酯对HT-29、K562、A549、HL60四株肿瘤细胞增殖的抑制作用。

本发明的第四个内容是评价通式I的15种3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-氨基酸苄酯对荷S180小鼠肿瘤增长的抑制作用。