[发明专利]一种头孢噻肟酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种头孢菌素药物的制备方法，具体地说是一种头孢噻肟酸的制备方法。

背景技术

头孢噻肟酸（cefotaxime），学名（6R,7R）-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亚氨基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，是第三代头孢菌素抗生素，可作为注射用头孢菌素-头孢噻肟钠的主要原料使用，对敏感细菌所致的肺炎及呼吸道感染、尿路感染、脑膜炎、败血症、腹腔感染、盆腔感染皮肤软组织、生殖道感染、骨和关节感染具有消炎杀菌等作用。目前，头孢噻肟酸的制备工艺较多，有含磷活性酯法、三嗪酮活性酯法、噁二唑活性酯法和AE活性酯法，其中AE活性酯法以其工艺简单、操作方便最为常用。采用AE-活性酯法制备头孢噻肟酸一般是将7-ACA与AE-活性酯以一定比列混合，将混合物溶于二氯甲烷或三氯甲烷的溶剂中，加入有机碱后反应，待反应结束后水洗、酸化结晶，制得头孢噻肟酸。这种制备方法虽然产率较高、操作简单，但是采用该方法制备的头孢噻肟酸纯度普遍偏低，并携带一定量的副产物，从而严重影响该药物的质量和使用价值。

发明内容

本发明的目的就是提供一种新的头孢噻肟酸的制备方法，以解决现有制备方法制得的头孢噻肟酸含量偏低的问题。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

本发明所提供的头孢噻肟酸的制备方法，包括以下步骤：

（a）将3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸和2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯胼噻唑酯按质量比为1:1.3称重，混合，溶于由二氯甲烷和助溶剂按体积比为6.5～7.0:1组成的混合溶剂中，其中混合溶剂的用量以3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸与混合溶剂的质量体积比为1:7.5～8.0计；助溶剂为异丙醇、甲醇或乙醇中的一种；搅拌，得混合液； 

（b）在混合液中依次加入三乙胺和相转移催化剂，其中三乙胺的加入量，按3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸与三乙胺的质量体积比为1:0.7～0.9计；相转移催化剂为四丁基溴化铵或四丁基氯化铵中的一种，其相转移催化剂加入的质量是3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸质量的0.1～5%；在相转移催化剂的催化作用下，常温反应1～2.5 h，得反应液；

（c）将反应液用水萃取，在水提取液中加入盐酸调节pH值至2.5～3.0，结晶，过滤，得头孢噻肟酸湿品；

（d）取头孢噻肟酸湿品溶于有机溶剂中，加热，使有机溶剂温度在30～80℃下，回流30～60 min后，降温至0～25℃，过滤，得滤饼，将滤饼在温度为40～65℃下，真空干燥2～5 h，即得头孢噻肟酸；其中有机溶剂为乙酸乙酯、丙酮、正己烷或乙醚中的一种，有机溶剂的加入量，按头孢噻肟酸湿品与有机溶剂的质量体积比为1:3～20计。

本发明（a）步骤中所述由二氯甲烷和助溶剂组成的混合溶剂的加入量，按3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸与混合溶剂的质量体积比为1:7.8计，所述二氯甲烷与助溶剂的体积比为6.8:1。

本发明（b）步骤中所述三乙胺的的加入量，按3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸与三乙胺的质量体积比为1:0.85计。

本发明（b）步骤中所述加入相转移催化剂的质量是3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸质量的0.1～1%。

本发明（b）步骤中所述加入相转移催化剂的质量是3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸质量的0.5%。

本发明（d）步骤中所述的头孢噻肟酸湿品与有机溶剂的质量体积比为优选1:10。

本发明（d）步骤中所述的加热回流工艺为在温度为30～80℃下，回流时间优选60 min。

本发明（d）步骤中所述降温的优选温度为0℃。

本发明（d）步骤中所述干燥工艺为缓慢升温为至45～60℃，真空干燥3～5 h。

本发明制备头孢噻肟酸的反应过程中的反应式如下：