[发明专利]手性8‑（3‑氨基哌啶‑1‑基）‑黄嘌呤的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备利拉利汀的合成方法。本发明的另一方面涉及一种用于制备利拉利汀的中间体及其合成方法。

背景技术

利拉利汀（Linagliptin）是一种二肽激酶IV（DPPIV）抑制剂，属于手性8-（3-氨基哌啶-1-基）-黄嘌呤化合物，具有如下式I的化学结构：

（I）

利拉利汀特别适合用于预防或治疗DPPIV活性相关的疾病，特别是I型或II型糖尿病或高血糖症。临床研究结果显示，利拉利汀能够升高胰高血糖素样肽（GLP-1）浓度、降低II型糖尿病患者的血糖浓度，显著降低糖尿病患者的糖化血红蛋白（Hb1Ac）水平。

WO2004018468中公开了一种通过叔丁氧羰基（Boc）保护的氨基化合物（式b所示）为中间体，通过脱去相应的Boc保护的方法制备手性8-（3-氨基哌啶-1-基）-黄嘌呤化合物：

（b）

然而，由于哌啶氨使用Boc保护，在生产利拉利汀工业放大时会引入难除的杂质，不易于利拉利汀的纯化，降低了利拉利汀的产品质量和产率。整个的纯化过程也会导致生产成本的增加。对于生产药用级的利拉利汀极为不利。

因此，需要一种始于工业化生产，可能提高利拉利汀的产率，保障其产品纯度和质量的新的合成方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种收率高，纯度有保障，适合工业化生产的利拉利汀的合成方法。

本发明提供了一种如下所示的利拉利汀的合成路线：

上述化学式中，

其中所述R₁连同R₂与相邻的氨基环合形成氨基保护基。优选的所述的R₁连同R₂与相邻的氨基环合形成环状酰亚胺结构的基团；或R₁连同R₂与相邻的氨基环合形成环状内酰胺结构的基团。更优选的，所述的包括下述所示结构的基团：

；；；； ；； ；；或。

所述的R₃，R₄，R₅，R₆不同时为氢，分别选自卤素，H，低取代的烷基。优选的，R₃，R₄，R₅，R₆均为氯或溴，或R₃，R₄，R₅，R₆中任意两项为氯、溴或甲基，另外两项为H，例如：，；；等。

所述的X为离去基团，选自卤素，例如氟、氯或溴原子；或磺酸酯，例如苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基等。X优选为氯或溴。

上述合成路线中，首先将所述的式III所示的化合物与式IV所示的手性化合物或其盐在适当的溶剂中反应，例如在0-160℃温度下，优选在20-140℃温度下，在例如四氢呋喃（THF）、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基乙酰胺（DMA）、N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）或二甲亚砜（DMSO）中反应。随后将氨基保护基除去，获得利拉利汀。所述的脱保护基的方法，包括酸或碱性条件水解，或还原的方式。

所述的式IV所示的手性化合物的盐包括酒石酸盐、樟脑酸盐、苹果酸盐、二苯甲酰酒石酸盐等。优选酒石酸盐。

本发明所述的利拉利汀的合成方法，采用了新的氨基保护基团，特别适合于伯胺的保护。本发明的合成方法降低了利拉利汀生产过程中的杂质含量，避免了反应过程中潜在的利拉利汀化合物中的手性中心的消旋过程，有效提高了利拉利汀的产品质量和产率。特别适合工业化生产。

本发明的另一个目的，是提供一种制备式IV所示的手性中间体或其盐的合成方法，包括将外消旋的3-氨基哌啶于适当溶剂中和相应的氨基保护基反应，进一步通过旋光性的酸成盐拆分获得式IV所示的（R）构型的氨基保护的3-氨基哌啶异构体的盐。或进一步的，采用本领域常规技术手段将盐除去，获得游离的式IV所示的化合物。

在本发明的另一个实施例中，所述的制备式IV所示的手性中间体或其盐的合成方法，包括将R构型的3-氨基哌啶于适当溶剂中和相应的氨基保护基反应制备。进一步的可与旋光性酸成盐。

所述的旋光性的酸包括D-（-）酒石酸，D-樟脑酸，D-苹果酸，D-二苯甲酰酒石酸等。优选D（-）酒石酸。

具体实施方式