[发明专利]5-氟尿嘧啶衍生物及制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类新有机化合物、这类化合物的用途及制备方法。更确切地讲是一种5-氟尿嘧啶衍生物，以及这种化合物的用途和制备方法。 

背景技术

1957年由Duschinsky等合成5-氟尿嘧啶(以下简称5-Fu)，并同年由Curreri和Ausfield首先应用于临床后，即成为人们熟知的一类抗瘤谱广、有效率高的抗代谢药物，对增殖性细胞均有杀伤性作用。在临床上表现出了不可替代的重要作用。它是根据电子等排概念，用氟原子取代尿嘧啶中的氢原子后，由于氟的原子半径和氢的原子半径相近，氟化物的体积与原化合物几乎相等，加之C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解，分子水平代替正常代谢物，因而是胸腺嘧啶合成酶(TS)抑制剂。5-Fu及其衍生物在体内首先转变成氟尿嘧啶脱氧核苷酸(FUDRP)，与TS结合，再与辅酶5，10-次甲基四氢叶酸作用，由于C-F键稳定，导致不能有效地合成胸腺嘧啶脱氧核苷酸(TDRP)，使酶(TS)失活，从而抑制DNA的合成，最后肿瘤细胞死亡。 

5-Fu疗效虽好，但主要缺点是口服吸收困难、毒副作用较大、脂溶性小，可引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用。为了降低毒性，提高疗效，多年来人们对5-Fu进行了大量的化学修饰工作，研制了大量的衍生物。根据5-Fu的结构特点，其分子中的N是主要的修饰部位。目前上市药有以下几种：①替加氟(Tegafur)和双呋氟尿嘧啶(Difuradin)②卡莫氟(Carmofur)③去氧氟尿苷(氟铁龙，Doxifluridine，5’-DUFR)。 

5-氟尿嘧啶作为应用较多的一类抗肿瘤抗代谢药物，它是用氟原子取代尿嘧啶中的氢原子的产物，通过干扰核酸的合成而抑制癌细胞的增生。5-氟尿嘧啶对正常组织细胞增生亦有一定的抑制作用，因而有很多毒副作用并且其选择性低。5-氟尿嘧啶与载体相连的化学键强度是影响其抗肿瘤活性和毒性的重要因素，化学键越弱，抗肿瘤活性越高，但同时相应的毒性也越大。现有技术可参考：Duschinsky R，Pleven E，Heidelberger C.The synthesis of 5-fluoropyrimidines.J Am  Chem Sci，1957，79(16)：4559-4560.王彦广，李景新等，氟尿嘧啶自旋标记衍生物的合成与抗肿瘤活性，高等学校化学学报，1993，14：1399。L Caram，M Doeleman，J H Perrin，Synthesis of 1-and 3-Arylcarbonyl Derivatives of5-Fluorouracil[J]，J Heterocyclic Chem 1999，36，397-401.Tai-Shun Lin，Lin Wang，(o-and p-Nitrobenzyloxycarbonyl)-5-Fluorouracil Derivatives as Potential Conjugated Bioreductive Alkylating Agents[J]，J Med Chem，1986，29，84-9.K Kigasaws，M Hiiragi，K Wakisaka，et al，Studies on the Synthesis of Chemotherapeutics：Synthesis and Antitumor Activity of N-Acyl-and N-(Alkoxycarbonyl)-5-Fluorouracil Derivatives[J]，J Med Chem，1980，23，1324-9. 

发明内容

本发明提供一类新的5-氟尿嘧啶衍生物，这类化合物可克服现有技术的不足，能够提高5-氟尿嘧啶作用的选择性和抗肿瘤活性，能够更好地满足临床用药的需求。同时本发明同时提供这种化合物的用途及其制备方法。 

本发明的化合物5-氟尿嘧啶衍生物如式1示， 

式1