[发明专利]一种丹参酚酸A的化学全合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化工技术领域，具体涉及一种丹参酚酸A的化学全合成方法。

背景技术

丹参酚酸A由黎莲娘等在1984年分离得到，其结构为2R-3-(3，4-二羟基)-2-[(E)-3-[2-[(E)-2-(3，4-二羟基苯基)乙烯基]-3，4-二羟基苯基]丙-2-烯酰]氧丙酸。其结构式如下：

丹参酚酸A具有广泛的药理作用，大量临床证明，其具有抗体外血栓形成和抗血小板聚集的功能，对收缩状态的微血管有显著的舒张作用，可改善微循环障碍，改善细胞缺血、缺氧所致的代谢障碍。

但丹酚酸A在植物中含量很低，开展这类天然产物的全合成及构效关系研究，不仅具有重要的学术价值，而且有潜在的应用前景。同时丹参酚酸A在植物中含量很低，由于直接从丹参提取得到的物质为水溶性成分的混合物，纯度低，各种成分相互作用造成性质不稳定，易氧化，提取纯化困难等，一方面影响了临床用药的质量，另一方面影响了天然药物的进一步开发和持续利用。

天然产物的全合成，是解决用药资源、提高药用产品质量的唯一方法。其中由于丹参酚酸A具有儿茶酚结构极不稳定，易被氧化，放置后颜色易变深，因此对丹参酚酸A进行人工合成，并对其结构进行修饰以增加稳定性是非常必要的，有助于解决临床用药的需要及其纯度问题。

目前仅有国内的三篇文献报道了丹参酚酸A类似物的全合成方法(参见：Chinese Chemical Letter，1996，10(7)：888-891；合成化学，2007，2(15)：169-172；天津药学，2007，2(19)：72-73.)。这些方法均是得到丹参酚酸A的类似物，都没有成功得到丹参酚酸A。由此可见，对于成功合成丹参酚酸A是非常必要和重要的。

发明内容

基于上述理由，本发明在于成功的合成了丹参酚酸A，以便解决其不稳定，植物体中含量少但需求大的矛盾。

本发明涉及合成路线如下：

丹参酚酸A通过逆合成拆分为两个片段：

片段1由3，4-二甲氧基苯甲醛(化合物1)经Darzens反应得到3.4-二甲氧基苯基-2，3-环氧基丙酸甲酯，之后经过催化氢化得到2-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯。

片段2由2，3-二甲氧基苯甲醛(化合物1-1)经还原，溴化，wittig反应，正丁基锂脱溴上醛，knoevenagel反应得到。

上述两片段缩合成酯，经三甲基氢氧化锡选择性脱除羧酸甲酯上的甲基，最后脱去酚羟基上的甲基保护基。

该发明全合成方法包括以下步骤：即，以3，4-二甲氧基苯甲醛(化合物1)为原料合成片段1(丹参素片段)，以2，3-二甲氧基苯甲醛(化合物1-1)为原料合成片段2(丹参酚酸F片段)，再以片段1(丹参素片段)和片段2(丹参酚酸F片段)经缩合、脱去保护基合成丹参酚酸A，其特征为包括如下10个具体的化学合成步骤：

(1)经Darzens反应，3，4-二甲氧基苯甲醛和氯乙酸甲酯反应得3.4-二甲氧基苯基-2，3-环氧基丙酸甲酯，简称化合物2；

(2)将步骤(1)得到的化合物2溶于乙酸乙酯中，加入Pd/C，在氢气氛围下室温反应。过滤除去Pd/C，蒸干直接得2-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯，简称化合物3；

(3)将步骤(2)得到的化合物3经还原反应得到2，3-二甲氧基苄醇，简称化合物4；

(4)将步骤(3)得到的化合物4用氯仿溶解，低温下滴加等倍量的Br2，在室温条件下反应得到2，3-二甲氧基，6-溴溴苄，简称化合物5；

(5)将步骤(4)得到的化合物5溶于甲苯中，搅拌下加入等倍量的三苯基磷，回流反应，经过滤得到的产物直接用甲醇溶解，溶解液滴加至现制的甲醇钠溶液中，反应30min，然后滴加化合物1的甲醇溶液，回流反应得到4-(6-溴-2，3-二甲基苯乙烯基)-1，2-二甲氧基苯，简称化合物6；

(6)在氮气氛围下，将步骤(5)得到的化合物6滴加至-78℃的正丁基锂正己烷溶液中，反应30min，滴加DMF，酸化得到2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-3，4-二甲氧基苯甲醛，简称化合7；

(7)将步骤(6)得到的化合物7用吡啶溶解，碱催化下得到四甲氧基丹参酚酸F，简称化合物8；

(8)将步骤(7)得到的化合物8与化合物3缩合成得到dl-六甲基化丹参酚酸A甲酯，简称化合9；