[发明专利]一种丹参酚酸A的化学全合成方法

权利要求书

1.一种丹参酚酸A的化学全合成方法，其特征在于：以3，4-二甲氧基苯甲醛为原料合成片段1，以2，3-二甲氧基苯甲醛为原料合成片段2，再以片段1和片段2经缩合、脱去保护基合成丹参酚酸A，其具体的化学合成步骤如下：

(1)经Darzens反应，3，4-二甲氧基苯甲醛和氯乙酸甲酯反应得3.4-二甲氧基苯基-2，3-环氧基丙酸甲酯，简称化合物2；

(2)将步骤(1)得到的化合物2溶于乙酸乙酯中，加入Pd/C，在氢气氛围下室温反应，过滤除去Pd/C，蒸干直接得2-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯，简称化合物3；

(3)将步骤(2)得到的化合物3经还原反应得到2，3-二甲氧基苄醇，简称化合物4；

(4)将步骤(3)得到的化合物4用氯仿溶解，低温下滴加等倍量的Br₂，室温反应得到2，3-二甲氧基，6-溴溴苄，简称化合物5；

(5)将步骤(4)得到的化合物5溶于甲苯中，在搅拌状态下加入等倍量的三苯基磷，回流反应，过滤得到产物，直接用甲醇溶解，滴加至现制的甲醇钠溶液，反应30min，然后滴加化合物1的甲醇溶液，回流反应得到4-(6-溴-2，3-二甲基苯乙烯基)-1，2-二甲氧基苯，简称化合物6；

(6)在氮气氛围下，将步骤(5)得到的化合物6滴加至-78℃的正丁基锂正己烷溶液中，反应30min，滴加DMF，酸化得到2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-3，4-二甲氧基苯甲醛，简称化合7；

(7)将步骤(6)得到的化合物7用吡啶溶解，碱催化下得到四甲氧基丹参酚酸F，简称化合物8；

(8)将步骤(7)得到的化合物8与化合物3缩合，得到dl-六甲基化丹参酚酸A甲酯，简称化合物9；

(9)将步骤(8)得到的化合物9用二氯乙烷溶解，与Me3SnOH反应得到dl-六甲基化丹参酚酸A甲酸，简称化合物10；

(10)将步骤(9)得到的化合物10用非质子性溶剂溶解，在Lewis酸作用下脱去保护基得到丹参酚酸A。

2.根据权利要求1所述一种丹参酚酸A的化学全合成方法，其特征在于操作步骤(1)选用Darzens反应，是在碱性条件下得到3.4-二甲氧基苯基-2，3-环氧基丙酸甲酯，反应温度在-10℃-50℃。

3.根据权利要求2所述一种丹参酚酸A的化学全合成方法，其特征在于所述碱性条件是指甲醇钠或乙醇钠或三乙胺或碳酸钠或碳酸钾。

4.根据权利要求1所述一种丹参酚酸A的化学全合成方法，其特征在于操作步骤(3)还原所用试剂包括：NaBH₄或KBH₄或LiAlH₄。

5.根据权利要求1所述一种丹参酚酸A的化学全合成方法，其特征在于操作步骤(7)所用碱催化剂包括：哌啶或三乙胺或三甲胺或碳酸钠或碳酸钾。

6.根据权利要求1所述一种丹参酚酸A的化学全合成方法，其特征在于操作步骤(8)所成酯的方法包括：通过草酰氯或二氯亚砜成酰氯之后缩合，经EDCI催化或DCC+DMAP催化得到。

7.根据权利要求1所述一种丹参酚酸A的化学全合成方法，其特征在于操作步骤(9)所述反应温度在20℃-100℃。

8.根据权利要求1所述一种丹参酚酸A的化学全合成方法，其特征在于操作步骤(10)所述非质子性溶剂包括二氯甲烷或氯仿或苯或甲苯或二氯乙烷或N，N-二甲基苯胺或四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺，其中Lewis酸包括BBr₃或BF₃·Et₂O或三氯化铝或四氯化锡或氯化锌或溴化镁或氯化铁。