[发明专利]一种单硝酸异山梨酯缓释片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种稳定的单硝酸异山梨酯缓释片及其制备方法。

背景技术

单硝酸异山梨酯是新一代硝酸酯类抗心绞痛药物，是硝酸异山梨酯体内主要活性代谢物，口服吸收快，绝对生物利用度高，个体差异小。其生物半衰期为4-5小时，普通制剂需要日服2-3次，口服几周后容易产生耐药性。缓释制剂可有效克服其耐药性，现单硝酸异山梨酯缓释片剂已广泛用于临床。

现有研究(缪玉山等，单硝酸异山梨酯缓释片的研制及其释放度和吸收分数的测定，江苏药学与临床研究，1998年第6卷第2期，第2页)表明单硝酸异山梨酯缓释片如果不含PVP，贮存12月后，片面出现晶斑，硬度变小，脆碎度变大，而含PVP的片子克服了上述缺点；但是由于采用的制剂中HPMC和PVP均具有较强的吸湿性，在湿度大的情况下，单硝酸异山梨酯混合不均匀且压片时粘冲，严重影响片剂的外观和含量的均一性，因此对生产时的湿度要求较高。

发明内容

针对目前的单硝酸异山梨酯缓释片剂存在的问题，申请人经过大量研究，发现本申请处方制备的片剂可以有效克服上述缺陷，即不加入PVP以便于生产，既不增加生产的难度，同时又显著提高了制剂的稳定性。

本发明的目的是提供一种有利于制剂稳定单硝酸异山梨酯缓释片。

本发明还提供了本申请片剂的制备方法。

本发明的技术方案为：

一种单硝酸异山梨酯缓释片，其中素片由下列重量份组分制备成：

素片处方为：单硝酸异山梨酯60g、羟丙甲纤维素Methocel K4M 105g、微晶纤维素130.5g、二氧化硅3g、十二烷基硫酸钠1-2g。

上述单硝酸异山梨酯缓释片，进一步包含包衣层，包衣液的处方为：薄膜包衣预混剂欧巴代II 15g、纯化水 135g。包衣增重为2-4％。

上述单硝酸异山梨酯缓释片，其中十二烷基硫酸钠优选为1.5g。

上述单硝酸异山梨酯缓释片，共制备成1000片。

本申请单硝酸异山梨酯缓释片的制备方法为粉末直接压片法，其步骤为：

1)单硝酸异山梨酯过30目筛与处方量一半的羟丙甲纤维素混合后80目筛粉碎，得到单硝酸异山梨酯和羟丙甲纤维素混合粉，剩余的羟丙甲纤维素过80目筛，备用。

2)单硝酸异山梨酯和羟丙甲纤维素混合粉与剩余的羟丙甲纤维素、处方量微晶纤维素混合20分钟后加入处方量的二氧化硅、十二烷基硫酸钠再混合10分钟。

3)粉末直接压片；

4)包衣：取处方量薄膜包衣预混剂欧巴代II，边搅拌边缓慢加入到处方量纯化水中，搅拌均匀，包衣，使素片增重约2％～4％。

本申请的基本处方是在现有技术基础上确定的，单硝酸异山梨酯在水中溶解，因此选择常用的羟丙甲纤维素(HPMC)为骨架材料，制备单硝酸异山梨酯亲水凝胶骨架片。根据现有技术以及初步试验比较，确定使用羟丙甲纤维素K4M用量为35％。由于采用羟丙甲纤维素(HPMC)为骨架材料湿法制粒，批量生产时制粒因难，因此选用直接压片工艺。直接压片对辅料要求较高，要流动性佳，可压性好，通过乳糖和微晶纤维素的比较，发现用微晶纤维素效果更好。

处方及工艺筛选过程：

羟丙甲纤维素的筛选：单硝酸异山梨酯在水中易溶解，在骨架片中应选用高粘度的HPMC，因此选用粘度分别为K4M、K15M、K100M考察对药物释放的影响。处方组成见表1。

表1羟丙甲纤维素粘度筛选处方

单硝酸异山梨酯粉碎过80目筛、羟丙甲纤维素(K4M、K15M、K100M)过80目筛，备用。称取单硝酸异山梨酯、羟丙甲纤维素(K4M、K15M、K100M)、乳糖混合均匀。加入处方量比例的二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀、压片。试验结果见表2。

表2羟丙甲纤维素粘度筛选结果

上述试验结果来看HPMC粘度增加，释放度减小但无显著影响。因此处方选定羟丙甲纤维素(K4M)。据处方一、处方二、处方三的释放度结果看总体较高，可能是乳糖起致孔剂的作用引起的，它使凝胶的孔隙加大，从而减小药物的扩散阻力增加扩散途径。因此分别考察直压微晶纤维素和乳糖对药物释放度的影响。

填充剂的选择：分别采用直压乳糖及直压微晶纤维素做填充剂，考察对药物释放的影响。处方组成见表3。

表3填充剂筛选处方