[发明专利]一种阿比特龙的口服固体组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种阿比特龙口服固体药物组合物及其制备方法，该组合物包含颗粒粒径为1-30um的醋酸阿比特龙和药用辅料。

技术背景

醋酸阿比特龙（abiraterone acetate），化学名为：(3β)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇醋酸酯，其化学结构如式I所示。

 

醋酸阿比特龙在体内可转化为阿比特龙，阿比特龙是一种细胞色素氧化酶P450 (CYP450)c17抑制剂，通过抑制雄激素合成中的关键酶——CYP450c17而降低雄激素水平，因此，阿比特龙不仅对睾丸还对身体其他部位如肾上腺等产生的雄激素都有抑制作用。

雄激素对前列腺癌细胞的生长有促进作用，目前，晚期前列腺癌患者一般首选包括药物和手术在内的去势治疗方法来减少睾丸合成雄激素，但这种治疗无法抑制身体其他部位产生雄激素。美国FDA于2011年4月批准醋酸阿比特龙用于晚期前列腺癌的治疗。由于醋酸阿比特龙属于内分泌治疗，能同时抑制睾丸和身体其他部位雄激素的产生，因此相对于目前的常规治疗，其具有更好的疗效，更低的副作用，开创了抗雄激素治疗的新领域。

虽然醋酸阿比特龙口服治疗晚期前列腺癌效果良好，但其可压性和溶解性差的物理特性给制剂开发带来了严重困扰。本发明人在醋酸阿比特龙的口服固体制剂研究过程中，尤其是片剂，通过大量研究意外发现通过控制醋酸阿比特龙的粒径，可有效提高醋酸阿比特龙的可压性和溶解性，解决了困扰醋酸阿比特制剂开发的重要难题。

本发明人通过将醋酸阿比特龙原料进行微粉化处理，收集了6个不同体积平均粒径的样品，采用不同的辅料，通过湿法制粒工艺制备不同平均粒径颗粒的醋酸阿比特龙片剂，考察压片时的可压性及片剂的溶出度。结果发现，将醋酸阿比特龙原料药的颗粒的平均粒径控制在1～20μm范围内，可以有效确保制剂的制备过程中物料的可压性及提高片剂的溶出度。同时考虑到工业生产时的成本，优选将醋酸阿比特龙原料的体积平均粒径控制在3～20μm之间，进一步优选控制在3～10μm之间，从而完成了本发明。

发明内容

本发明的目的是提供一种可压性及溶出度良好的醋酸阿比特龙口服固体药物组合物，该组合物优选为片剂。

为实现本发明的醋酸阿比特龙口服固体药物组合物，提供如下实施方案。

在一实施方案中，本发明的一种阿比特龙口服固体药物组合物，含有醋酸阿比特龙和药用辅料，其中，醋酸阿比特龙的颗粒平均粒径为1～20μm，优选3～20μm，更优选为3～10μm。

在上述实施方案中，醋酸阿比特龙的重量为组合物重量的10%~75%，优选为15%~65%。

在上述实施方案中，本发明的阿比特龙口服固体药物组合物，所述药用辅料包括填充剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂，其中，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、淀粉、山梨醇或者它们的任意混合物，其重量为组合物重量的30%~80%；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或者它们的任意混合物，其重量为组合物重量的1%~10%；所述黏合剂为聚维酮、淀粉浆、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素或它们的任意混合物，其重量为组合物重量的1%~8%，润滑剂为硬脂酸镁或滑石粉，其用量为本领域的常规用量。

在上述实施方案中，本发明的阿比特龙口服固体药物组合物，优选的，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、淀粉或它们的任意混合物，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠、交联聚维酮，所述黏合剂为聚维酮或羟丙甲基纤维素，更优选的，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖或它们的任意混合物，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，所述黏合剂为聚维酮，其重量分别占组合物重量的30%~80%、1%~10%、1%~8%。

在上述实施方案中，本发明的阿比特龙口服固体药物组合物，还可进一步包含表面活性剂，所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、聚山梨酯、脂肪酸山梨坦、伯洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油和它们的任意混合物。

在一具体实施方案中，本发明的阿比特龙口服固体药物组合物，包含醋酸阿比特龙和选自填充剂、崩解剂、黏合剂和润滑剂的药用辅料，其中，醋酸阿比特龙的含量为62.5~1000mg，为其重量为组合物重量的10%~75%，优选125~500 mg，其重量为组合物重量的15%~65%，醋酸阿比特龙的颗粒平均粒径为1～20μm，优选3～20μm，更优选为3～10μm。