[发明专利]具有双相释药行为的石杉碱甲控释制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体而言，本发明涉及一种具有双相释药行为的石杉碱甲控释制剂及其制备方法。

技术领域

石杉碱甲(Huperzine A)，是从中国石杉科石杉属蛇足杉(Huperzia serrata)(俗称千层塔)中分离得到的一种天然新型石松类生物碱有效单体，为高效、高选择性的乙酰胆碱脂酶抑制剂。化学名为(5R,9R,11E)5-氨基-11-乙叉基-5,6,9,10-四氢-7-甲基-5,9-甲撑环辛并(6)吡啶-2(1H)酮，分子式为C₁₅H₁₈N₂O，分子量：242.32。石杉碱甲具有光学活性且只以左旋异构体的形式存在于植物当中，而且体内体外实验研究发现(-)石杉碱甲对胆碱脂酶的选择性抑制作用要比(+)石杉碱甲强50倍。

石杉碱甲在阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease)的治疗上具有显著疗效。近年来研究发现，石杉碱甲还具有多重药理作用：它具有调控神经生长因子的表达与分泌、抗谷氨酸受体等神经保护作用；石杉碱甲不仅是一种高效高选择性的中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂，而且还通过对抗谷氨酸引起的兴奋毒性、抗氧化应激、抗细胞凋亡等途径，对细胞产生保护，具有治疗多种神经退行性疾病的潜在作用。

阿尔茨海默症又称早老性痴呆，是以进行性记忆和认知功能损伤为特征的多病因因素参与的慢性退行性神经系统疾病。短期记忆损失是阿尔茨海默症最为常见的症状，晚期症状包括意识错乱、发怒、情感变动、语言崩溃、长期记忆损失和由于对象意识衰退引发的其他全身性退隐。脑内胆碱能系统功能障碍是最早被证实参与阿尔海默茨病的发病机制，阿尔茨海默症患者脑内胆碱能神经系统存在多方面的功能障碍，而脑内胆碱能活性的降低与认知功能障碍程度有显著相关性。

目前，胆碱脂酶抑制剂被认为是治疗老年痴呆最有效的药物之一，这类药物通过抑制胆碱脂酶活性从而抑制乙酰胆碱水解，并增强胆碱能功能，补充乙酰胆碱前体，增加乙酰胆碱的合成，从而兴奋胆碱能神经元，增加学习记忆能力。

从神经化学的角度出发，阿尔茨海默症被认为是一种胆碱能功能缺损继而导致突触间隙乙酰胆碱水平缺失的神经退行性疾病。石杉碱甲是一种强效的可逆性胆碱酯酶抑制剂，对胆碱酯酶有选择性抑制作用，相比较其它治疗阿尔茨海默症的药物，石杉碱甲有很高的口服吸收利用度，易透过血脑屏障，能选择性抑制脑内乙酰胆碱酯酶，而且其对外周胆碱能系统副作用和剂量依赖的肝脏毒性较低，其能改善老年性记忆功能减退，可显著提高阿尔茨海默症患者的记忆、认知和行为功能。

1994年，石杉碱甲片(商品名：哈伯因)被批准应用于治疗阿尔茨海默症及良性记忆障碍等症。石杉碱甲在中老年记忆减退和各种类型痴呆的治疗方面的疗效已被国内大量的临床研究所证实。

啮齿类动物的药物动力学研究表明，大鼠口服或静脉注射³H-石杉碱甲后的药物动力学为开放型二房室模型。口服石杉碱甲吸收迅速而完全，生物利用度为96.9%，分布相半衰期为9.8分钟，主要通过尿液以原型及代谢产物形式排出体外。静脉注射³H-石杉碱甲24小时后，从尿中排出量为剂量的73%，24小时内放射性自粪便排出的量为剂量的2.8%。小鼠放射自显影的研究表明，³H-石杉碱甲分布在各个脑区，在皮层额顶叶、纹状体、海马及伏隔核脑区分布较为集中。健康青年志愿者药代动力学研究表明，口服石杉碱甲后吸收迅速，在体内分布广泛，以中等速度从体内消除，血浆浓度变化符合一室开放模型的一级动力学。

经专利检索，与石杉碱甲有关的普通制剂专利包括：石杉碱甲口腔崩解片（CN1568985），石杉碱甲的静脉用注射液（CN101129329），石杉碱甲滴丸（CN1493287），石杉碱甲小丸制剂（CN101007002）等。

目前，常用的石杉碱甲口服制剂为普通的片剂或胶囊剂，临床运用过程中，石杉碱甲的普通制剂尚存在以下不足之处：①由于药物迅速起效，血药浓度迅速升高易导致用药不良反应（包括头晕、恶心、胃肠道不适、乏力等症状），同时普通制剂药效维持时间短，临床上通常需要每日2次用药，血药浓度的波动较大，患者顺应性差；②本品为可逆性胆碱酯酶抑制剂，其用量存在个体间差异，为降低患者用药的不良反应，一般起始剂量应从小剂量开始，逐渐调整剂量，繁琐的剂量调整过程给临床用药带来了一定的不便；③对中度和重度的阿尔茨海默症患者的疗效欠佳；④普通的石杉碱甲的片剂或胶囊未考虑患者脑内乙酰胆碱酯酶在正常生理节律、睡眠以及学习记忆中的作用，存在设计缺陷。