[发明专利]3-取代-1-甲基-2，4-喹唑啉二酮类化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于化学领域，涉及一类新的有机化合物，还涉及该化合物的制备方法及其医药用途。

背景技术

抗感染药物是目前临床应用最广泛的药物之一，在治愈并挽救了许多患者生命的同时，也由于长期、大量、不合理的使用甚至滥用，使细菌耐药性大大增加，治疗效果逐渐降低甚至完全丧失，对患者的康复造成很大影响。因此，需要不断开发新型、高效的抗感染药物。

喹唑啉二酮类化合物随结构的变化可以显示多方面的活性，如抗菌、除草、杀虫等，可作为血清素受体拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂、血小板ADP受体拮抗剂、乙酰胆碱受体拮抗剂等应用，对这类化合物的合成及相关药物的研究一直是药物化学中的一个研究热点。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于设计并合成一类结构新颖的3-取代-1-甲基-2，4-喹唑啉二酮类化合物，以期得到具有较好抗微生物活性的化合物，并提供这些化合物简便易行的制备方法及其在制药领域中的应用。

经过大量研究，本发明提供如下技术方案：

1.通式I所示的3-取代-1-甲基-2，4-喹唑啉二酮类化合物：

式中Ar为R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆独立地为氢、卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷酰氧基；R₇为氢或C1-C6烷酰基；X为O或S。

进一步，式中Ar为R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆独立地为氢、卤素、硝基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R₇为氢；X为O或S。

进一步，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆独立地为氢、氟、氯、硝基、甲基或甲氧基。

进一步，R₁、R₂和R₃独立地为氢、氟、氯、硝基、甲基或甲氧基，R₄、R₅和R₆为氢。

进一步，通式I所示的3-取代-1-甲基-2，4-喹唑啉二酮类化合物为下述化合物中的任一种：

2.通式I所示的3-取代-1-甲基-2，4-喹唑啉二酮类化合物的制备方法，包括以下步骤：将化合物1与碘甲烷反应制得中间体2，中间体2水解得到中间体3，中间体3与尿素反应制得中间体4，中间体4与氯乙醇反应制得中间体5，中间体5与N-叔丁氧羰基氨基乙酸反应制得中间体6，中间体6在三氟乙酸作用下脱去叔丁氧羰基保护基，再与KHCO₃反应制得中间体7，中间体7与芳香酰氯8反应，即制得通式I所示3-取代-1-甲基-2，4-喹唑啉二酮类化合物；化学反应式如下：

所述芳香酰氯8结构式中Ar的定义与通式I中Ar的定义相同。

进一步，所述方法包括以下步骤：将化合物1与碘甲烷在二甲基甲酰胺中、温度10～50℃反应制得中间体2，中间体2在甲醇-水混合溶剂中、碱催化下、温度70～90℃反应制得中间体3，中间体3与尿素在温度140～160℃反应制得中间体4，中间体4与氯乙醇在二甲基甲酰胺中、碱催化下、温度10～80℃反应制得中间体5，中间体5与N-叔丁氧羰基氨基乙酸在二氯甲烷中、N，N-二环己基碳二亚胺和4-二甲胺基吡啶催化下、温度0～5℃反应制得中间体6，中间体6与三氟乙酸在二氯甲烷中、温度0～30℃反应脱去叔丁氧羰基保护基，再与KHCO₃在甲醇中、温度10～30℃反应制得中间体7，中间体7与芳香酰氯8在二氯甲烷中、三乙胺催化下、温度0～30℃反应，即制得通式I所示3-取代-1-甲基-2，4-喹唑啉二酮类化合物。

进-步，所述芳香酰氯8是将芳基甲酸与二氯亚砜在三氯甲烷中、温度60～80℃反应制得。

3.通式I所示的3-取代-1-甲基-2，4-喹唑啉二酮类化合物在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。