[发明专利]用于增加紫杉醇或以紫杉醇结构为基础的类似药物的溶解度的寡肽

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，更具体而言，本发明涉及采用非共价超分子相互作用方式增加紫杉醇或以紫杉醇结构为基础的类似药物的溶解度的寡肽，以及上述寡肽与紫杉醇或以紫杉醇结构为基础的类似药物的复合物及其制备方法，及增加紫杉醇或以紫杉醇结构为基础的类似药物的溶解度的方法。

背景技术

紫杉醇（Paclitaxel,PTX）等很多药物尽管具有良好的活性，但是由于其水溶性极差，往往导致生物利用度极低或者不能配制成溶液进行注射。为了提高这类药物的生物利用度，必须提高这些药物在水中的溶解能力。目前用于增溶这些难溶性药物的常规方法有混合溶剂法、助溶剂助溶法、增溶剂增溶法、制成可溶性盐法、制成固体分散物或包合物法等。针对不同的药物特点往往选择不同的增溶方法。

紫杉醇具有良好的抗肿瘤活性，但其水溶性极差（溶解度约为0.25μg·mL^-1）（Pandita D,Ahuja A,Lather V,et al.Development of Lipid-Based Nanoparticles for Enhancing the Oral Bioavailability of Paclitaxel[J].AAPS PharmSciTech,2011,12(2):712-722.）。临床使用的紫杉醇注射剂采用聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)-无水乙醇（v/v=50/50）作为增溶剂（US5438072）。然而，由于该增溶剂容易引起毒副作用，其在用法和给药剂量中受到限制。另外，US6391832、US6348491、US6267985和US6294192也分别公开了通过脂质乳剂或在水中形成透明胶体系统的预浓缩物增溶紫杉醇的方法，其中，US6391832公开了用于润滑和传递药物的医用乳剂；US6348491公开了用于包裹紫杉醇的水包油乳剂；US6267985公开了透明的包含油的药物组合物；US6294192公开了用于提高疏水性药物水溶性和利用度的无甘油三酯的组合物和方法。此外，CN1671370A则公开了使用黏膜粘附脂质-单油酸甘油酯作为口服传递紫杉醇的主要成分，解决了上市注射剂临床配制遇水形成紫杉醇沉淀以及口服生物利用度低的问题。

分子量较小的肽不易引起免疫排斥反应（Jia JP,Zhou YG,Yan G,et al.Enzymatic hydrolysis of Alaska pollack(Theragra chalcogramma)skin and antioxidant activity of the resulting hydrolysate[J].Sci Food Agric,2010,90:635-640.），且可以提高机体免疫功能。寡肽在体内可被酶迅速降解，降解产物氨基酸易被机体吸收利用，对身体无毒副作用，是良好的潜在增溶紫杉醇的辅料对象，若对其适当改进可以用于增溶紫杉醇。

超分子相互作用已经成为化学、生命科学、材料科学和信息科学等领域的热点，超分子之间的弱相互作用力主要指范德华力（包括静电力、诱导力、色散力和交换力）、氢键、堆砌作用力（包括π-π堆积、n-π堆积、阳离子-π作用和疏水相互作用力等）几种形式。分子间弱相互作用力可在一定条件下起到加合与协同作用，形成有一定方向性和选择性的强作用力。计算机辅助药物设计，可以针对蛋白质的结构特征，从分子层面设计出针对其特点能充分利用这些超分子相互作用力的药物分子，而通过计算机辅助进行分子药剂学的设计，设计用于难溶性药物增溶的非活性药剂学添加剂分子，对于给药系统的设计是方法学上的进步。

本发明基于紫杉醇分子的特点，借助超分子相互作用，通过合理设计寡肽的结构，设计用于增溶紫杉醇的寡肽分子，对于探索药物释放系统分子机理和设计新型辅料具有重要意义。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种用于增加紫杉醇或以紫杉醇结构为基础的类似药物的溶解度的寡肽，所述寡肽能够通过非共价的超分子相互作用与紫杉醇分子或以紫杉醇结构为基础的类似药物分子结合。

本发明的另一个目的是提供一种上述寡肽与紫杉醇或以紫杉醇结构为基础的类似药物的复合物。

本发明还有一个目的是提供一种上述寡肽与紫杉醇或以紫杉醇结构为基础的类似药物的复合物的制备方法。

本发明的又一个目的是提供一种增加紫杉醇或以紫杉醇结构为基础的类似药物的溶解度的方法，其包括：从分子模拟来设计寡肽分子，到分子对接和结合能力的模拟预测，再到合成寡肽和实验测定证实的所有流程。