[发明专利]5-{1-[1-甲基-5-(2氢-[1,2,3]三氮唑)-1氢-吲唑]-乙基}-苯并噁唑-2-氨基类化合物的合成

说明书

技术领域

本发明涉及5-{1-[1-甲基-5-(2氢-[1,2,3]三氮唑)-1氢-吲唑]-乙基}-苯并噁唑-2-氨基类化合物的合成，属医药，化工技术领域。

背景技术

抗肿瘤药物的发展起源于四十年代，以氮芥治疗恶性淋巴瘤开始，经六十多年的发展，抗肿瘤药物治疗已经有了很大的进展，成为抗肿瘤治疗中非常重要的一环。通过联合化疗和综合化疗，可治愈病人或能够明显地延长病人的生命。由于对肿瘤特性的研究和分子生物学、细胞生物学的研究进展，为抗肿瘤药物的研究提供了新的方向和新的作用靶点。5-{1-[1-甲基-5-(2氢-[1,2,3]三氮唑)-1氢-吲唑]-乙基}-苯并噁唑-2-氨基类化合物做为抗乳腺癌类药物的重要母环在近期的抗癌新药研发上正在逐步引起市场的关注。 

发明内容

本专利发明了5-{1-[1-甲基-5-(2氢-[1,2,3]三氮唑)-1氢-吲唑]-乙基}-苯并噁唑-2-氨基类化合物的合成工艺即以已经批量生产的5-溴-氮甲基-蚓唑-7-甲酸甲酯为原料经与硅炔取代，关成三氮唑，保护，活化酯基，格式化引入羰基，再格式化引入R（R=甲基，乙基，异丙基，苯基等），消除羟基，脱保护，硝化，还原，最后关环。

 所述的5-溴-氮甲基-蚓唑-7-甲酸甲酯（化合物1）与三甲基硅炔偶联后水解把苯环上的卤素变成炔（化合物2），催化剂包含但不限于二三苯基膦钯，四三苯基膦钯等。

所述的化合物2与三甲基硅氰关环后水解成三氮唑（化合物3），关环温度不限于170摄氏度。

所述的化合物3经苄基保护（化合物4）水解（化合物5）酰化（化合物6）后做成活性韦伯酰胺（化合物7）后与苯基格式试剂反应成化合物8的工艺路线。

所述的化合物8与格式试剂上烷烃的方法，包括但不限于甲基，乙基，异丙基，苯基等，反应溶液包含但不限于四氢呋喃，乙醚，二氧六环等。

所述的化合物8用三氯化铝和硼氢化钠消除羟基的方法，二者比例包含但不限于1：1，溶剂包含但不限于四氢呋喃，二氧六环，甲醇，乙醇，异丙醇，反应温度不限于25摄氏度到100摄氏度。

所述的化合物12用乙酸和硝酸硝化成化合物13 ，反应温度包含但不仅限于25摄氏度到100摄氏度，反应溶液不限于乙酸，硫酸，三氟乙酸，二氯甲烷等。

所述的化合物14与溴化氰关环成化合物15，反应温度包含但不仅限于25摄氏度到100摄氏度，反应溶液不限于四氢呋喃，二氧六环，甲醇，乙醇，异丙醇等。

上述以5-溴-氮甲基-蚓唑-7-甲酸甲酯（化合物1）为起始原料的化学反应路线如下：

具体实施方式

制备化合物(2):

起始原料（1）538克（2摩尔）溶解在5升无水乙腈中，加入三乙胺222克（2.2摩尔），碘化铜30克（0.5%）催化，三甲基硅炔216克（2.2摩尔），二三苯基膦钯63克(0.5%),反应液在氮气保护下回流反应24小时，旋干，残夜倒入5升水中，乙酸乙酯（500毫升*4）分层萃取，饱和盐水（500毫升） 洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到土黄色固体，此固体溶解在6升甲醇中，加入1N的氢氧化钾溶液2.5升，室温搅拌2小时，旋去大部分甲醇后加入2升冰水，过滤，冰水洗，烘干得类白色固体280克（收率 67%）。

制备化合物(3):

新制备的化合物(2)214克（1摩尔）溶解在2升乙腈中，加入叠氮三甲基硅172.5克，氮气置换3次后在密封罐内170度搅拌24小时，冷却，旋干，得到红色油状物，此油状物溶解在2升甲醇中，加入1N的氢氧化钠溶液1.5升，室温搅拌2小时，旋去大部分甲醇后冷却，6N盐酸调PH=3，过滤，水洗，干燥得到灰白固体211.4克（收率87%）。

制备化合物(4):

上步得到的灰白固体（3）182克（0.75摩尔）溶解在1.8升乙腈中，加入碳酸钾259克（1.88摩尔），室温搅拌1小时，加入苄溴320克（1.88摩尔），回流8小时，蒸去溶剂，残余液倒入1升冰水中，乙酸乙酯（500毫升*4）分层萃取，饱和盐水（500毫升） 洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到红棕色油状物301克（收率95%）。

制备化合物(5):

原料（4）212克（0.5摩尔）溶解在2升甲醇中，加入氢氧化锂水合物63克（1.5摩尔），室温反应24小时，旋去大部分甲醇后冷却，6N盐酸调PH=3，过滤，水洗，干燥得到灰白固体147克（收率88%，得到类白色固体117克（收率 96%）。