[发明专利]用于制备安立生坦的中间体化合物及其制备方法、以及安立生坦的制备

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及制备安立生坦的中间体化合物，以及这些中间体的制备方法和制备安立生坦的方法。 

背景技术

肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是在病理学上以肺动脉血管压力异常升高和肺血管床进行性闭塞为主要特征的一类疾病，最终导致进行性血管阻力增加和右心衰竭。目前，肺动脉高压药物根据作用机制的不同，主要分为磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制剂、前列环素和内皮素受体拮抗剂。其中内皮素受体拮抗剂能完全与内皮素受体结合，从而达到延缓疾病恶化的目的，因此，近年对肺动脉高压药物的研究趋向于内皮素受体拮抗剂。安立生坦（ambrisentan，Letairis）是由美国Myogen生物制药公司开发的一种选择性内皮素受体A拮抗剂，其化学名为(+)-(2S)-2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧]3-甲氧基-3,3-二苯丙酸，分子式为C₂₂H₂₂N₂O₄，相对分子量为378.42。该药以S-活性构型于2007年6月获得美国FDA批准上市，2011年8月中国上市，口服用于治疗肺动脉高压。其结构式如下： 

安立生坦在治疗肺动脉高血压上疗效显著，对其合成进行研究有着重大意义。 

美国专利US5703017公开了一系列3-芳香丙酸衍生物的合成方法。以二苯甲 酮为原料，经过Darzens缩合反应、开环反应、取代反应得到化合物Ⅰ。其合成路线如下： 

该专利未报到化合物Ⅰ拆分出安立生坦(S-Ⅰ)的方法。 

美国专利US5932730公开了一种与US5703017相似的合成方法，以二苯甲酮为原料，经过Darzens反应、醇解、碱性条件水解、利用L-脯氨酸甲酯或(S)-1-(4-硝基苯)乙胺为拆分剂得到单一的对映异构体。其方法为： 

但该方法第一步Darzens反应需要在-100℃下滴加氯代乙酸甲酯，且拆分收率仅为35%。根据美国专利US6559338报道，当放大到100kg时，(S)-2-羟基丙酸衍生物与拆分剂L-脯氨酸甲酯或(S)-1-(4-硝基苯)乙胺很难析晶，需要复杂的工艺才能达到很高的手性纯度。另外，(S)-1-(4-硝基苯)乙胺价格较为昂贵。 

美国专利US6559338公开了一种利用(S)-4-氯苯乙胺为拆分剂，其方法为： 

该方法收率为36.4%，虽然该方法克服了专利US5932730放大时难析晶的缺 点，但拆分剂较为昂贵，增加了成本，不适合于工业化。 

专利WO2010070658公开了一种利用L-脯氨酸甲酯为拆分剂制备安立生坦的方法，其方法为： 

但该方法路线较长，收率较低，不适合工业生产。 

专利WO2011004402公开了一种新的合成安立生坦的中间体及其制备方法。利用手性胺为拆分剂，得到的非对映异构体（Ⅸ）在强碱性条件下与4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶反应获得安立生坦，其方法为： 

该方法路线总收率为24%，但拆分剂均较为昂贵。 

目前已有文献报道均采用拆分的方法来制备安立生坦（S-Ⅰ），拆分收率不高，原子的利用率较低，增加了成本。 

发明内容

本发明的目的是提供了制备安立生坦的中间体化合物，该中间体化合物为S构型的化合物，可以不经过拆分直接合成安立生坦，克服了现有技术上的缺陷， 提高合成的原子利用率，降低成本，并且适用于工业生产。 

本发明利用廉价易得的D-甘露糖醇为原料，利用D-甘露糖醇天然存在的手性构型构建安立生坦的2-S-手性中心，不需经过拆分直接获得高光学纯度（光学纯度ee值大于99.9%）的手性中间体，合成安立生坦。由于使用拆分剂的方法理论收率最高不会超过50%，有一半的底物不能利用而弃去，造成大量浪费；而本发明的方法是绿色化学方法，提高合成的原子利用率和合成效率，该方法操作简便、反应条件温和、收率高，适合于工业上大规模生产。 

本发明还提供了用上述中间体制备安立生坦的方法，该方法所用原料廉价易得，操作简便，收率高，适合工业上大规模生产。 

第一方面，本发明提供一种如式Ⅳ所示的化合物， 

第二方面，本发明提供一种制备式Ⅳ所示的化合物的方法，该方法包括由式Ⅲ所示的化合物在反应溶剂的存在下脱除保护基得到式Ⅳ所示的化合物，