[发明专利]一种工业化生产盐酸厄洛替尼B型晶的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种适合工业化大规模生产盐酸厄洛替尼B型晶的方法。

背景技术

盐酸厄洛替尼是OSI公司研发的一种抗肿瘤药物。

盐酸厄洛替尼具有多种晶型，已知的有A型、B型、E型、M型、N型、P型、L型等，其中B型晶较为稳定，CN100351241C记载了盐酸厄洛替尼B型晶的X-粉末衍射2θ值为：6.26、12.48、13.39、16.96、20.20、21.10、22.98、24.46、25.14、26.91。

关于B型晶的制备方法，现有技术中记载有以下方法：

CN100351241C公开了一种制备盐酸厄洛替尼B型晶的方法：将4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉与3-乙炔苯胺在乙腈中反应生成盐酸厄洛替尼结晶，再将该结晶在氮气氛下、无水乙醇中进行晶型转化8小时（回流、冷却、粒化沉淀），得到盐酸厄洛替尼B型晶。

该方法中4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉与3-乙炔苯胺反应过程中实际上发生了取代和成盐两步反应，即先生成厄洛替尼，然后再生成盐酸厄洛替尼，两步反应在同一反应体系中进行。然而问题在于，厄洛替尼也具有多种晶型，如有I型、II型、III型、G1型、G2型、G3型等，这种“一锅煮”的方法，导致产物盐酸盐晶型的不确定性，为了能得到纯净的B型晶，需要专门的晶型转化步骤，花费时间较长、步骤繁琐，而且收率不高，不适合工业化生产。

CN1066142C公开了一种制备盐酸厄洛替尼的方法：将厄洛替尼溶于三氯甲烷中，加乙醚稀释，再用1M的盐酸乙醚溶液研制，沉淀出盐酸厄洛替尼。

该方法只能得到A型晶和B型晶的混合物，如果要得到纯净的B型晶，也需要进行专门的晶型转化；另外，使用了有毒溶剂三氯甲烷和乙醚，会造成环境污染，也不适合工业化生产。

现有技术中还有人先制备盐酸厄洛替尼粗品，然后再用丙酮或丙酮和水中重结晶，盐酸厄洛替尼B型晶，这需要进行两个步骤，而不是用厄洛替尼成盐方法一步得到盐酸厄洛替尼B型晶，而且会影响总收率。

还有人将厄洛替尼在乙腈中与HCl气体生成盐酸厄洛替尼B型晶，对于工业化大规模生产而言，乙腈较为昂贵，而且不够环保。

因此，需要开发出一种更好的制备盐酸厄洛替尼B型晶的工业化方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种简便易行的方法，以厄洛替尼为原料，不需要晶型转化直接制备出盐酸厄洛替尼B型晶，并且不使用有毒溶剂，环保，以适应工业化生产的要求。

发明人通过实验发现，在以厄洛替尼为原料制备盐酸厄洛替尼的过程中，反应溶剂的选择非常关键，原因是：

首先，反应溶剂要适合产物的特定晶型，不同溶剂就可能产生不同的晶型；

其次，反应溶剂需要适合反应本身，需要对原料具有良好的溶解性能以保持反应体系为均相，保持反应物之间充分接触，不产生其他副反应等；

再次，为了适应工业化生产的需要，需要考虑环保问题，选择对环境友好的溶剂；

此外，发明人发现反应溶剂用量的选择也很重要，会影响产物的结晶形态和产物的收率。

发明人通过反复试验，找到了合适的反应溶剂，并选择了反应溶剂合适的用量，能够使用不同晶型的厄洛替尼为原料直接得到纯净的盐酸厄洛替尼B型晶，而不需要再进行晶型转化步骤。技术方案是：

一种制备盐酸厄洛替尼B型晶的方法，将厄洛替尼在丙酮中与氯化氢反应，得到盐酸厄洛替尼B型晶；

所用厄洛替尼可以是无定形固体，也可以是结晶，结晶的晶型不限，可以是单一晶型，也可以是混合晶型，如具体可以是厄洛替尼I型晶、厄洛替尼II型晶、厄洛替尼III型晶、厄洛替尼G1型晶、厄洛替尼G2型晶、厄洛替尼G3型晶、无定型的厄洛替尼或者厄洛替尼混和晶。

所述厄洛替尼混和晶是指不进行晶型区分的厄洛替尼，或者是，两种以上厄洛替尼不同晶型或无定型的混合物。如CN1066142C实施例20中得到的未区分其晶型的厄洛替尼，厄洛替尼I型晶+II型晶，厄洛替尼III型晶+G2型晶，厄洛替尼G1型晶+G2型晶+I型晶+无定型，CN1066142C实施例20中得到的未区分其晶型的厄洛替尼+G1型晶+G3型晶+II型晶+III型晶+无定型，等等。

所用的原料氯化氢可以是盐酸或氯化氢气体，盐酸可以是各种浓度的，如质量浓度为36%~38%的浓盐酸、5%的稀盐酸、21%的盐酸等。

反应溶剂为丙酮或者丙酮和水的混合物。当原料为氯化氢气体时，反应溶剂为丙酮和水的混合物；当原料为盐酸时，反应溶剂可以是丙酮或者丙酮和水的混合物。