[发明专利]一种合成氯沙坦及其中间体的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物及其中间体制备技术领域，具体涉及一种合成氯沙坦及其中间体的方法。

背景技术

氯沙坦(1)是一种非肽类血管紧张素II受体拮抗剂，有很好降压作用。它是第一个上市的此类化合物，以钾盐形式作药物使用。在以往的工艺中大多都是合成三苯基甲基保护的氯沙坦，通过零价钯催化偶联(例如US5130419)；此工艺由于零价钯价格太贵，没有实际生产价值。

通过三苯基甲基四唑溴代甲基联苯(A)与2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑缩合(例如EP253310)。而后通过还原，解三苯基甲基保护得到氯沙坦(例如CN1676523A，CN101328167A，CN101362750A)。此工艺由于解保护后得到副产物三苯基甲醇易混入产品(1)中，因此需要多次结晶产品(1)以除去三苯基甲醇，从而造成产率的下降。另外三苯基甲基的保护基分子量大而原子经济不合理。

在专利WO9613489中介绍了1-甲基-1-苯基乙基保护的联苯四唑(4)的合成。5-(2-氯苯基)-2-(1-甲基-苯基乙基)-四唑在乙酰丙酮镍/三苯基膦及二异丁基铝氢的催化下与对甲苯溴格式试剂偶联得到5-(4’-甲基联苯-2-基)-2-(1-甲基-苯基乙基)四唑。同样由于偶联催化剂较贵，此工艺没有生产价值。

在专利US5412102，CN 1070193C中报道通过苯基四唑锌试剂(B)与4-溴苯甲酸甲酯在二(三苯基膦)氯化镍催化下偶联，氢化铝锂还原，NBS、三苯基膦进行溴代制备5-(4’-溴甲基联苯-2-基)-2-(1-甲基-苯基乙基)四唑的工艺，由于苯基四唑锌试剂(B)制备及二(三苯基膦)氯化镍催化剂、氢化铝锂的价格都很贵，故此这个工艺没有生产实用价值。

在专利US5412102和J.Org.Chem，1995，60，6224-6225报道了解保护用巯基乙酸酯和三氟化硼乙醚在乙腈溶剂下回流反应解去1-甲基-1-苯基乙基保护。

上述过程催化偶联工艺由于操作繁琐，催化剂贵的原因没有工业生产价值。三苯基甲基四唑溴代甲基联苯(A)缩合工艺由于三苯基甲基保护基稳定性较差，对酸特别敏感，因此三苯基甲基四唑对甲基联苯在制备三苯基甲基溴代甲基联苯四唑(A)时收率相对较低，同时由于三苯基甲基作为保护基原子经济性不够好。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有技术中制备氯沙坦及其中间体的方法成本高，操作难度大，难于实现工业化的缺点，提供了一种制备氯沙坦的方法。

本发明的技术方案如下：

一种制备式7化合物氯沙坦中间体的方法，包括下述步骤：式5化合物与式6化合物在有机溶剂中或相转移催化下无机碱水溶液/有机溶剂混合溶剂中进行缩合反应得到式7化合物；

上述技术方案中所述的制备式7化合物氯沙坦中间体的方法，其中，所述的相转移催化剂选自苄基三乙基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵或四丁基氯化铵中的一种；所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中的一种；所述有机溶剂为C1-C4氯代烷烃、芳烃、环烷烃或N，N-二烃基取代脂肪族酰胺。

上述技术方案中所述的制备式7化合物氯沙坦中间体的方法，其中，所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵；所述无机碱为氢氧化钠；所述有机溶剂为甲苯。

上述技术方案中所述的制备式7化合物氯沙坦中间体的方法，其中，式5化合物∶式6化合物＝(0.95-1.0)∶(1.0-0.95)摩尔比；无机碱∶式5化合物＝(1.0-3.0)∶1.0摩尔比；相转移催化剂∶式5化合物＝(0.05-1.0)∶1.0摩尔比。混合溶剂中有机溶剂∶水＝(5-20)∶1.0体积比；反应浓度10～30％wt。

一种制备式1化合物氯沙坦的方法，其中，所述制备式1化合物氯沙坦的方法包括权利要求1～4中任一权利要求的步骤，其中制备式1化合物氯沙坦的方法还包括下述步骤：

(i)、式7化合物在低级醇中，经硼氢化钠或硼氢化钾还原，得到式8化合物，其中反应温度为0～50℃，金属硼氢化物∶式5化合物＝(1.0-2.0)∶1.0摩尔比，反应浓度为10～30％wt；

(ii)、式8化合物在醇中加无机酸水溶液加热，解保护得到式1化合物，其中无机酸选自盐酸、氢溴酸中的一种，反应温度为室温至90℃，无机酸浓度为5～36％wt，无机酸∶式5化合物＝(5-40)∶1.0摩尔比，反应浓度为5～30％wt；