[发明专利]β-咔啉衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有抗肿瘤活性的β-咔啉衍生物，它们的制备方法，含有所述化合物的药物组合物以及上述化合物对A549(人体肺腺癌上皮细胞系)、HL60(人早幼粒细胞白血病细胞)、K562(人慢性粒细胞白血病细胞)、HT-29(人结肠癌细胞)四株肿瘤细胞增殖的抑制活性及用于制备治疗抗肿瘤药物的用途。

背景技术

以天然来源的、具有抗肿瘤活性的有效成分作为先导化合物，对其进行结构改造，是发现高效低毒的抗肿瘤药物的一条重要途径。上个世纪六七十年代，人们在骆驼蓬科植物骆驼蓬的种子中发现咔啉类生物碱-骆驼蓬碱(Harman)具有多种生物学活性后，便引起了研究咔啉类衍生物的热潮。β-咔啉类化合物是一类广泛分布于自然界的吲哚生物碱，近年来文献报道表明，β-咔啉生物碱是一类具有抗肿瘤活性的生物碱，它们能抑制拓扑异构酶并能嵌入DNA中，所有这些作用使它们具有很强的抗肿瘤活性。一些具有嵌插DNA抗癌活性的β-咔啉生物碱及其衍生物被合成，具有极高的细胞毒，能够嵌插到肿瘤细胞的DNA双链中继而改变DNA双螺旋结构的空间构象，从而阻断DNA拓扑异构酶引起DNA损害。在这些研究中DNA嵌插和细胞毒是一致的。Amy Morin Deveau等合成了一系列的氨基酸修饰的β-咔啉羧酸衍生物，体外评价了这些化合物对H520和PC细胞株的生长抑制性有明显的活性。A.Xu等报道骆驼蓬碱及其衍生物具有重要的抗肿瘤活性但在实验动物模型中呈现明显的神经毒性包括震颤、抽搐、跳跃并通过在1，3位引入适当的取代基增强抗肿瘤活性减少急性毒性和失去神经毒性。实验结果表明β-咔啉环的3位形成酰胺衍生物时细胞毒活性明显增强。另有报道表明1位引入芳香基团呈现抗肿瘤活性，Anelise S.Nazari Formagio等在β-咔啉的1、3位引入不同的取代基，其中1位为香草醛取代的化合物显示了确切的抗肿瘤活性。酚类化合物通过直接消除自由基、抑制脂质过氧化反应以及与生物膜磷脂结合等多种作用方式拮抗活性氧对细胞膜及蛋白质的氧化损伤。这样就可避免因细胞膜蛋白的损伤而引起的GJ IC，改变活性氧所诱发的与生长有关的基因表达，直接影响转录因子活性，以消除氧化损伤所带来的信息通路上的障碍，抑制肿瘤细胞的异常增殖。

由于β-咔啉类化合物溶解度很差，以前的药代动力学研究揭示β-咔啉生物利用度是相对低的(<20%)，由此导致其生物利用度极差，这个缺点严重限制了它在药品上的应用，抗癌药物的生物利用度差经常限制其有效性。发明人希望修饰后的化合物能改善水溶性差的生物利用度，从而有可能改变其药代动力学性质，提高生物活性。

据文献报道，W-W-AA-OBzl序列通过肿瘤细胞模型和小鼠S180肉瘤模型评价，显示出确切的抗肿瘤活性，且用药安全，未见毒副反应。氨基酸不仅具有结构多样性的支链而且能够改善化合物的药代动力学，氨基酸的引入可以增加水溶性。天然氨基酸被广泛用于改善药物的吸收和代谢。发明人认识到，用天然氨基酸对β-咔啉化合物进行结构修饰，试图寻找新的具有更好活性的天然产物的衍生物。从结构的关联应当可以拓展到生物活性的关联。

发明内容

本发明的目的是提供通式（I）化合物或其药学上可接受的盐：

其中AA为氨基酸基；

n为0、1、2或3；和

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀各自独立地选自氢、羟基、硝基、卤素、氨基、氰基、C_1-10烷基、C_1-10烷氧基或卤代C_1-10烷基。

本发明的化合物或其药学上可接受的盐优选为通式（II）所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中AA为氨基酸基；

n为0或1；和

R₂、R₃各自独立地选自氢、羟基、C_1-10烷基或C_1-10烷氧基。

进一步，本发明的化合物或其药学上可接受的盐优选为通式（III）所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中AA为氨基酸基；和

n为0或1。