[发明专利]β-咔啉衍生物及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种通式（I）的化合物或其药学上可接受的盐：

其中AA为氨基酸基；

n为0、1、2或3；和

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀各自独立地选自氢、羟基、硝基、卤素、氨基、氰基、C_1-10烷基、C_1-10烷氧基或卤代C_1-10烷基。

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为通式（II）所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中AA为氨基酸基；

n为0或1；和

R₂、R₃各自独立地选自氢、羟基、C_1-10烷基或C_1-10烷氧基。

3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为通式（III）所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中AA为氨基酸基；和

n为0或1。

4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中AA为赖氨酸、谷氨酸、苏氨酸、赖氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、丙氨酸、脯氨酸、甘氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、蛋氨酸或亮氨酸。

5.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其为下述化合物或其药学上可接受的盐：

6.一种制备根据权利要求1所述的化合物的方法，其特征在于该方法包括下列步骤：

1)在冰醋酸作溶剂条件下，缩合为

2)在二氯亚砜存在下，在甲醇中加热回流生成

3)在二氧化硒存在下，在二氧六环溶剂中加热回流，氧化为

4)在NaOH溶液存在下，在甲醇中反应生成通式（IV）的化合物；

5)在二环己基羰二亚胺、N-羟基苯并三唑、N-甲基吗啉和无水四氢呋喃存在下将叔丁氧羰基保护的色氨酸和色氨酸甲酯偶联，合成叔丁氧羰基色氨酰色氨酸甲酯；

6)在甲醇溶液中加入NaOH溶液，脱去甲酯，得到叔丁氧羰基色氨酰色氨酸；

7)在二环己基羰二亚胺、N-羟基苯并三唑、N-甲基吗啉和无水四氢呋喃存在下将叔丁氧羰基色氨酰色氨酸与苄氧羰基保护的氨基酸进行偶联，得到叔丁氧羰基色氨酰色氨酰氨基酸苄酯；

8)在氯化氢/乙酸乙酯溶液中加入叔丁氧羰基色氨酰色氨酰氨基酸苄酯，脱去叔丁氧羰基，得到通式（V）的盐酸色氨酰色氨酰氨基酸苄酯；

9)在DCC和HOBt存在下，将通式（IV）的化合物在无水THF中与通式（V）的盐酸色氨酰色氨酰氨基酸苄酯缩合为通式（I）的化合物；

其中AA、n、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀如权利要求1中所定义。

7.根据权利要求6所述的方法，其中AA为赖氨酸、谷氨酸、苏氨酸、赖氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、丙氨酸、脯氨酸、甘氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、蛋氨酸或亮氨酸；n为0或1；R₁、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀分别为氢原子；R₂为甲氧基；和R₃为羟基。

8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。

9.根据权利要求8所述的用途，其中所述的肿瘤选自肺腺癌、早幼粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、结肠癌或肉瘤。

10.一种药用组合物，其含有治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或辅料。