[发明专利]一种钆塞酸二钠中间体化合物的金属盐、其晶型及制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种制备钆塞酸二钠的中间体化合物(4S)-4-(4-乙氧基苄基)-3,6,9-三(羧化甲基)-3,6,9-三氮杂十一烷二酸金属盐，其晶型及制备方法。 

背景技术

磁共振成像(MRI)技术在生物及医学领域有着广泛的应用,已经成为一种常用的医疗诊断手段。为了增强图像的对比度和清晰度,临床MRI中需要选择使用合适的造影剂,30%左右的MRI需要使用造影剂。当前国际上磁共振造影剂的重要研究方向是发展具有器官、组织靶向性的造影剂,使造影剂富集于特定的器官或组织,从而提高造影效果,降低用药量,降低毒性。钆塞酸二钠(Gadoxetic acid disodium,Gd-EOB-DTPA)是德国先灵公司开发的具有肝脏特异性的磁共振造影剂,用于肝脏病变的早期诊断,2008年7月美国FDA批准用于临床。它是由顺磁性钆离子与亲脂性的对乙氧基苄基二乙三胺五乙酸配体螯合而成,正常肝细胞选择性地吸收Gd-EOB-DTPA分子,明显提高组织的T1弛豫效率,有助于肝脏病灶的检出,特别能提高小的肝脏肿瘤的检出率,从而有助于肝脏病变的早期诊断和治疗。 

专利US5695739A采用S-4-(4-乙氧基苄基)-3,6,9-三(叔丁氧羰基甲基)-3,6,9-三氮杂十一烷二酸-二叔丁酯（化合物II）经制备液相分离后直接合成钆塞酸二钠的制备方法。 

该制备方法存在的问题是对中间体S-4-(4-乙氧基苄基)-3,6,9-三(叔丁氧羰基甲基)-3,6,9-三氮杂十一烷二酸-二叔丁酯（化合物II）的质量要求非常高，需要采用色谱分离对化合物II进行提纯，否则无法获得合格产品，因此现有技术采用色谱分离提纯中间体的方法难以实现钆塞酸二钠的产业化。 

文献Inorg.Chem.1999,38,1134-1144还采用了先将上述化合物II用制备液相分离提纯，然后再通过水解、冻干的方法得到(4S)-4-(4-乙氧基苄基)-3,6,9-三(羧化甲基)-3,6,9-三氮杂十一烷二酸五钠盐，该方法采用制备液相分离提纯中间体，无法实现规模化生产；且冻干的方法无法对产物进行提纯，得到的(4S)-4-(4-乙氧基苄基)-3,6,9三(羧化甲基)-3,6,9-三氮杂十一烷二酸五钠盐是无定形，易吸潮，吸潮后变粘，长时间后会溶解为液态，因此该方法不具有工业化应用价值，所得产品不容易保存，稳定性差。 

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明提供一种钆塞酸二钠中间体化合物(4S)-4-(4-乙氧基 苄基)-3,6,9-三(羧化甲基)-3,6,9-三氮杂十一烷二酸金属盐、晶型及其制备方法，可用于钆塞酸二钠工业化生产。 

本发明的技术方案如下： 

一种钆塞酸二钠中间体化合物，具有式I所示的结构，化学名为：(4S)-4-(4-乙氧基苄基)-3,6,9-三(羧化甲基)-3,6,9-三氮杂十一烷二酸金属盐： 

其中，M为碱金属，选自锂、钠或钾。 

式I化合物中，当M选自锂，化合物化学名为(4S)-4-(4-乙氧基苄基)-3,6,9-三(羧化甲基)-3,6,9-三氮杂十一烷二酸五锂，简称Li₅-EOB-DTPA，结构如式IA所示： 

上述式IA化合物的晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.3±0.2°、7.2±0.2°、9.4±0.2°、22.5±0.2°有特征峰。 

上述式IA化合物的晶型，熔点＞300℃。 

式I化合物中，当M选自钠，化合物化学名为(4S)-4-(4-乙氧基苄基)-3,6,9-三(羧化甲基)-3,6,9-三氮杂十一烷二酸五钠，简称Na₅-EOB-DTPA，结构如式IB所示： 

上述式IB化合物的晶型，使用Cu-K α辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在3.8±0.2°有特征峰。 

上述式IB化合物的晶型，熔点＞300℃。 

式I化合物中，当M选自钾，化合物化学名为(4S)-4-(4-乙氧基苄基)-3,6,9三(羧化甲 基)-3,6,9-三氮杂十一烷二酸五钾，简称K₅-EOB-DTPA，结构如式IC所示：