[发明专利]4，16β-二胺基甾体季铵盐衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及4β-胺基-16β-N-甲基铵基-5α-雄甾-3α，17β-二醇二乙酸酯碘化物及其制备方法和应用，属于药物化学领域。

技术背景

神经肌肉阻滞药又称肌肉松驰药，简称肌松药。1942年首次应用于临床麻醉，上世纪八十年代前，临床常用的肌松药主要有琥珀酰胆碱、筒箭毒碱、双甲基筒箭毒碱、三碘季铵酚等。但是，这些药物都具有一定的心血管副作用，这些副作用一般是由于刺激或抑制周围植物神经系统；或使血管肥大细胞释放组织胺及其它血管活性物质；或继运动终板去极化后，血清钾水平增高所致。后来，已陆续研制出一批新型肌松药应用于临床麻醉，其心血管副作用有所减少。

从临床应用来看，非去极化肌松药依据作用时间长短主要分为短效肌松药、中效肌松药和长效药物。实际上很少需要长效药物。麻醉师需要起效快、作用时间短，无不良心血管作用的非去极化药物。这种药物在大手术中可连续输入。在过去的几十年里，人们一直想寻找一种非去极化型肌肉松弛剂来代替琥珀胆碱，以实现快速进行气管插管手术。目前上市的非去极化型肌松药如维库溴铵、哌库溴铵等，药效往往有延迟效应，在给药后3分钟内不能进行气管插管手术，而通过大剂量给药来提高起效速度的方法往往会因为剂量过大带来一定的副作用。

从甾体肌松药的构效关系来说，最重要就是在A环和D环各有一个季铵化的胺基。我们注意到从第一个甾体肌松药泮库溴铵到最新的罗库溴铵结构非常相似，A环的胺基醇结构一直都是保持着2β-胺基-3α-羟基的结构，这个结构可能限制了新的甾体类神经肌肉阻断的发展。

发明内容

本发明所要解决的问题是提供4β-胺基-16β-N-甲基铵基-5α-雄甾-3α，17β-二醇二乙酸酯碘化物及其制备方法，制得的化合物可以用于制备肌肉松弛药。

本发明所提供的技术方案是：

4β-胺基-16β-N-甲基铵基-5α-雄甾-3α，17β-二醇二乙酸酯碘化物，其结构式为：

其中，Y¹为-N(CH₃)-、-CH-₂、-O-或单键；

X为-N⁺(CH₃)-，Y²为-CH₂-，-O-或单键；或X为-N-，Y²为-N⁺(CH₃)_2-。

本发明还提供了上述4β-胺基-16β-N-甲基铵基-5α-雄甾-3α，17β-二醇二乙酸酯碘化物的制备方法：

第1步，将4β-胺基-3α-羟基-5α-雄甾-17-酮与CuBr₂在甲醇中回流过夜，得到4β-胺基-3α-羟基-16-溴-5α-雄甾-17-酮；

第2步，4β-胺基-3α-羟基-16-溴-5α-雄甾-17-酮与环状仲胺在乙腈中回流，以K₂CO₃为碱，反应6~8小时，得到4，16β-二胺基-3α-羟基-5α-雄甾-17-酮；

第3步，4，16β-二胺基-3α-羟基-5α-雄甾-17-酮在甲醇中经NaBH₄还原，得到4，16β-二胺基-5α-雄甾-3α，17β-二醇；

第4步，4，16β-二胺基-5α-雄甾-3α，17β-二醇在二氯甲烷中与酸酐和对二甲氨基吡啶反应，得到4，16β-二胺基-5α-雄甾-3α，17β-二醇二乙酸酯；

第5步，4，16β-二胺基-5α-雄甾-3α，17β-二醇二乙酸酯与碘甲烷反应，得到4β-胺基-16β-N-甲基铵基-5α-雄甾-3α，17β-二醇二乙酸酯碘化物。

反应路线如下所示（波浪线表示与母核连接处）。

本发明的制备方法中，涉及一种中间体，4，16β-二胺基-5α-雄甾-3α，17β-二醇/-3α，17β-二醇二乙酸酯，其结构式为：

其中Z¹、Z²分别为-N(CH₃)-、-CH-₂、-O-或单键；R¹为羟基或乙酰氧基。