[发明专利]含有二丁酰环磷腺苷钙的注射用组合物

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域的药用制剂，具体地说，是一种含有二丁酰环磷腺苷钙的注射用组合物的配方及制备工艺和应用，该注射用组合物一般是指小容量注射用制剂。

背景技术

二丁酰环磷腺苷钙，化学名为：N⁶-2′-O-二丁酰3′，5′-环磷酸腺苷钙，是一种蛋白激酶激活剂，可同时激活蛋白激酶A和蛋白激酶C(环磷酸腺苷仅激活蛋白激酶A)。蛋白激酶是一种别构酶，由两个催化亚基和两个调节亚基组成，催化亚基具有催化蛋白质(或酶)磷酸化的作用。故二丁酰环磷腺苷钙可催化人体内最基本的生物化学代谢——氧化磷酸化反应和三羧酸循环，使大多数蛋白质和酶类产生活性，激活人体各种反应，同时产生大量ATP(三磷酸腺苷)，改善细胞和能量代谢，从而实现其促进神经再生、转化异常细胞、扩张血管、舒张平滑肌、改善心肌缺血等作用，对心绞痛、急性心肌梗死、心肌炎等症有很好的辅助治疗效果。

二丁酰环磷腺苷钙盐是由我国制药企业首先合成，目前上市产品只有一种注射用粉针剂且为独家生产，远远不能满足日益增长的临床需求，此外，受制于原料及制剂工艺的不完善，现有市售产品经常出现例如变色、有关物质超标等质量问题。二丁酰环磷腺苷钙制剂主要用于辅助治疗心绞痛、急性心肌梗死。

心血管疾病已成为全世界第一致死原因，而冠心病就是其中最主要的一种心脏疾病。冠心病自古有之，在20世纪20年代所见不多，30年代逐渐增多，50年代在某些国家流行，近几十年来几乎达到猖獗的程度，而且发病人的年轻化趋势明显。就全世界而言，半个世纪以来，冠心病已成为威胁人类健康最严重的疾病之一；心绞痛和心肌梗死都是冠心病的一种，都是由不同程度的心肌缺氧、缺血造成临床综合症。二丁酰环磷腺苷钙作为第二信使在细胞内发挥激素调节功能和物质代谢作用，改善细胞功能，对细胞的渗透性作用较强，能对抗体内磷酸酯酶的降解作用，使心肌细胞收缩期肌浆网内的钙离子释放，胞浆内钙离子浓度升高，心肌纤维收缩增强，在心肌细胞舒张期促使肌浆网内对钙离子重吸收，包浆网内钙离子迅速降低，使心肌纤维舒张；促进呼吸链氧化酶的活化，细胞内有氧代谢增加，改善心肌缺氧，则减轻动脉及外周血管阻力，增加冠脉血流，改善心肌供血，增强心肌对缺血缺氧的耐受性，参与心肌细胞的保护作用。

因此，本领域急需一种质量可靠稳定、疗效好的含有二丁酰环磷腺苷钙小容量注射剂的配方及其成熟完善的工艺。

发明内容

本发明的目的是寻找一种合理有效的含有二丁酰环磷腺苷钙的注射用组合物的配方及工艺以克服现有同品种制剂存在的问题，期望生产质量稳定可控的二丁酰环磷腺苷钙注射用制剂，包括水针和冻干粉针，本发明尤其解决的是冻干粉针剂型的质量稳定的问题。

本发明提供了一种含有二丁酰环磷腺苷钙的注射用组合物，该注射用组合物含有二丁酰环磷腺苷钙1份和稳定剂0.1～1.0份；所述稳定剂为氯化钠、乳糖中的一种或其组合，所述份为重量单位。

因注射剂具有药物直接入血而生物利用度高、显效迅速的特点，是急、重症的常用药物制剂形式，但注射剂的该优势也使其存在安全隐患，若注射了质量不合格的注射剂，常会产生严重不良后果，不但达不到治愈疾病的目的反而加重身体损害。各种药物制剂只有经生产厂家检验合格后才能上市销售，因此，临床应用药品的质量取决于其稳定性，即，药物制剂质量的稳定至关重要，特别是注射剂，而质量的稳定主要取决于其合理的配方及制备工艺。为了得到高质量且稳定的含有二丁酰环磷腺苷钙的注射用组合物，本发明人进行了大量的实验研究，结果发现，以氯化钠和/或乳糖作为稳定剂的本发明注射用组合物，其稳定性得到显著提高，长期稳定性2年的实验结果显示，本发明注射用组合物各项指标均没有明显变化，含量没有明显下降趋势，有关物质(总杂质)略有上升，至2％左右，与目前国内市售同品种8％的有关物质相比，明显降低。该稳定剂的使用，使本发明注射用组合物在保证疗效的同时质量更稳定，安全性更高。

上述注射用组合物为注射液或注射用冻干粉针，注射液是指小容量注射液，又称小水针，注射用冻干粉针可简称为冻干粉针，该组合物还含有pH调节剂。