[发明专利]一种制备索拉非尼中间体4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备索拉非尼中间体4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)的方法。

背景技术

索拉非尼(II)是一种多激酶抑制剂，由德国拜耳制药公司研制成功。它是一种新型多靶点抗肿瘤药物，具有双重抗肿瘤效应，既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。

目前有不少文献与专利介绍了索拉非尼的合成，在这些合成路线中，都将4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)作为索拉非尼的一个重要中间体。

例如CN 1721397A、US 2002165394、US 2003105091、US 2003144278、US 2009068146、Organic Process Research and Development，2002，777等描述了化合物(II)的制备方法，该方法可用下面的方案表示：

上述文献同时也报道了化合物(I)的合成，可以分为两种方法：方法一在制备(I)的反应中使用甲胺的有机溶液，反应在得到正常产物化合物(I)外，甲胺同时会进攻化合物(V)中的氯原子，从而生成明显的杂质--4-甲氨基吡啶-2-甲酰(N-甲基)胺，此外反应过程中大量有机溶剂的使用，不仅增加了生产成本，而且对环境也不友好；方法二虽然使用了廉价的甲胺水溶液，但是化合物(IV)易在水溶液中发生水解反应，从而导致副产物酸的出现，而化合物(I)是一种熔点较低的固体，不容易对其进行提纯，从而大大影响了对该化合物合成的收率和纯度。综上所述，按照现有技术制备的化合物(I)不仅收率低，而且纯度不好，从而很大程度影响了制备索拉非尼(II)产品的收率和质量。

发明内容

本发明克服了上述现有技术的缺陷，提供了一种制备4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)的方法。本发明的方法具有成本低、环境友好，且操作简便、收率高、纯度高等优点，适合工业化生产。

本发明方法以吡啶-2-甲酸(III)为初始原料与二氯亚砜反应生成4-氯吡啶-2-甲酰氯盐酸盐(IV)，随后化合物(IV)与醇发生酯化反应生成4-氯吡啶-2-甲酸甲酯盐酸盐(V)，所得化合物(V)在不添加有机溶剂的情况下与甲胺水溶液反应生成4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)。

本发明所涉及到的反应可以用如下的反应式来表示：

式中R表示C₁-C₄的直链或者支链的烷基或者苄基，该方法包含如下步骤：

(1)吡啶-2-甲酸(III)与二氯亚砜反应生成4-氯吡啶-2-甲酰氯盐酸盐(IV)；

(2)化合物(IV)未经提纯即与醇发生酯化反应生成4-氯吡啶-2-甲酸酯盐酸盐(V)；

(3)化合物(V)在不添加有机溶解的情况下与甲胺水溶液反应生成4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)。

本发明所述从吡啶-2-甲酸(III)与二氯亚砜制备4-氯-吡啶-2-甲酰氯盐酸盐(IV)的反应是在N，N-二甲基甲酰胺存在下进行的，反应温度为0～100℃，其中优选为50～90℃。

本发明所述从4-氯吡啶-2-甲酰氯盐酸盐(IV)制备4-氯吡啶-2-甲酸酯盐酸盐(V)的反应中，所使用的化合物(IV)来自上一步反应后的粗品而无需进行纯化。

本发明所述从4-氯吡啶-2-甲酰氯盐酸盐(IV)制备4-氯吡啶-2-甲酸酯盐酸盐(V)的反应所选用的醇为C₁-C₄的直链或者支链的醇或者苄醇，其中优选为甲醇。

本发明所述从4-氯吡啶-2-甲酰氯盐酸盐(IV)制备4-氯吡啶-2-甲酸酯盐酸盐(V)的反应所用的溶剂选自甲苯、四氢呋喃、乙腈、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷，其中优选为甲苯。

本发明所述从4-氯-吡啶-2-甲酰氯盐酸盐(IV)制备4-氯吡啶-2-甲酸酯盐酸盐(V)的反应温度为为0～100℃，其中优选为0～40℃。

本发明所述从4-氯吡啶-2-甲酸酯盐酸盐(V)制备4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)的反应中，化合物(I)是通过化合物(V)与甲胺水溶液进行反应得到的，其中所选用甲胺水溶液的浓度为1％～40％，其中优选为30～40％。