[发明专利]含氟的氘代ω-二苯基脲或其盐的多晶型物

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体地，涉及一种含氟的氘代ω-二苯基脲或其盐的多晶型物，更具体地，涉及4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)吡啶酰胺或其盐的多晶型物。

背景技术

4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)吡啶酰胺(4-(4-(3-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)ureido)3-fluorophenoxy)-2-(N-1’,1’,1’-trideuteromethyl)picolinamide),结构如式I所示。

式I化合物的分子式为C₂₁H₁₂D₃ClF₄N₄O₃，分子量为485.83，为白色至类白色结晶性粉末；无臭；无味。在二甲亚砜或二甲基甲酰胺中极易溶解，在甲醇中略溶，在丙酮、无水乙醇或冰醋酸中微溶，在水中几乎不溶，熔点为224～230℃。

式I化合物属于抑制raf激酶的化合物，适用于制备治疗癌症以及相关疾病的药物。但是目前用于制备相应药物的均为无定形化合物，尚没有开发出式I化合物的多晶型物。

因此，研发式I化合物的多晶型物的是十分必要的。

发明内容

本发明的一个目的是提供一系列4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)吡啶酰胺或其盐的多晶型物。

在本发明的第一方面中，提供了一种式I所示化合物或其药学上可接受的盐的多晶型物，

在另一优选例中，所述药学上可接受的盐为对甲基苯磺酸盐。

在另一优选例中，所述多晶型物为式I所示化合物的多晶型物I，其中，所述多晶型物I具有1个或2个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：7.224±0.2°，和14.507±0.2°。

在另一优选例中，所述多晶型物I还具有1个或2个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：13.363±0.2°，17.192±0.2°，和19.779±0.2°。

在另一优选例中，所述多晶型物I具有基本如图2a所示的X-射线粉末衍射谱图（XRPD）。

在另一优选例中，所述多晶型物I的差示扫描量热法图谱在211.8-214.1℃有最大峰值。

在另一优选例中，所述多晶型物I具有基本如图2b所示的差示扫描量热法图谱（DSC）。

在另一优选例中，所述多晶型物为式I所示化合物的多晶型物II，其中，所述多晶型物II具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：22.323±0.2°，24.199±0.2°，和24.830±0.2°。

在另一优选例中，所述多晶型物II还具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：18.573±0.2°，21.671±0.2°，23.507±0.2°，和25.166±0.2°。

在另一优选例中，所述多晶型物II具有基本如图1a所示的X-射线粉末衍射谱图（XRPD）。

在另一优选例中，所述多晶型物II的差示扫描量热法图谱在196.2-198.6℃有最大峰值。

在另一优选例中，所述多晶型物II具有基本如图1b所示的差示扫描量热法图谱（DSC）。

在另一优选例中，所述多晶型物为式I所示化合物的对甲苯磺酸盐的多晶型物III，其中，所述多晶型物III具有1个或2个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：4.476±0.2°，和13.357±0.2°。

在另一优选例中，所述多晶型物III还具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：16.517±0.2°，18.037±0.2°，21.786±0.2°和22.990±0.2°。

在另一优选例中，所述多晶型物III具有基本如图3a所示的X-射线粉末衍射谱图。

在另一优选例中，所述多晶型物III的差示扫描量热法图谱在239.5-241.7℃有最大峰值。

在另一优选例中，所述多晶型物III具有基本如图3b所示的差示扫描量热法图谱。

在另一优选例中，所述式I化合物的对甲苯磺酸盐为1/1对甲苯磺酸盐，其中，式I化合物和对甲苯磺酸的摩尔比为1：1。