[发明专利]一种甘草次酸硝酸丁酯的制备方法

说明书

一、技术领域

本发明涉及一种药物的制备方法，具体涉及一种甘草次酸硝酸丁酯的制备方法。

二、技术背景

甘草酸(Glycyrrhizic acid)是甘草中的主要活性成分，通常由甘草中分离提取得到。甘草酸主要依靠在人体内转化为甘草次酸(Glycyrrhetinic acid)而发挥药理作用。甘草次酸可经甘草酸的水解得到。

目前，已知甘草酸、甘草次酸及其部分衍生物具有一定消炎、祛痰、保肝、抗肿瘤等功效。近年来，甘草次酸硝酸酯类衍生物由于具有较小的毒副作用和较好的药用功能而逐渐受到重视。《硝酸酯类甘草次酸衍生物的合成及抗肿瘤活性》（中国药科大学学报,2008(2):103-107）报道了硝酸酯类甘草次酸衍生物甘草次酸30-羧基通过各种连接基团与硝酸酯结合得到的化合物中，部分具有较好的体外抗癌活性。中国专利CN1827634A公开了一种甘草酸及甘草次酸硝酸酯衍生物的制备方法以及含有这些化合物的药物组成和用途。其合成路线是通过甘草次酸与金属钠在甲醇中反应，制得甘草次酸的钠盐，再将钠盐与1,2-二溴丁醇反应生成溴代烷基酯，然后与硝酸银反应，得到目标化合物。然而，这一路线具有较多缺点。作为原料的硝酸银价格昂贵，而金属钠危险性较高，同时为使钠盐与1,2-二溴丁醇反应完全，后者必须过量很多，需通过柱层析出去，操作繁琐且造成浪费和污染。

三、发明内容

本发明的目的是提供一种制作工艺简单、产品成本低、生产过程安全无危险的甘草次酸硝酸丁酯制备方法。

为实现以上目的，本发明一种甘草次酸硝酸丁酯的制备方法先合成4-溴丁基硝酸酯，再通过4-溴丁基硝酸酯与甘草次酸反应合成甘草次酸硝酸丁酯；具体操作步骤如下：

（1）、合成4-溴丁基硝酸酯：在-5℃～5℃下，将发烟硝酸缓慢加入98％浓硫酸与二氯甲烷的混合物中，控制发烟硝酸、浓硫酸和二氯甲烷的重量比为1.0：（1.5～1.6）：（2.0～3.0），然后加入与发烟硝酸重量比为（0.5～2.0）：1.0的4-溴丁醇，保持温度-5℃～5℃，搅拌下反应2～5小时，以氢氧化钠溶液调节pH至6～7，脱水，真空蒸馏得到产物4-溴丁基硝酸酯；

（2）、制备甘草次酸硝酸丁酯：向4-溴丁基硝酸酯与二甲基甲酰胺的混合液中加入甘草次酸和碱性催化剂，控制甘草次酸、4-溴丁基硝酸酯和二甲基甲酰胺的重量比为1.00∶（0.38～0.48）∶（3.00～5.00），在40℃～50℃下反应6～8小时，减压浓缩二甲基甲酰胺，残余物中加入与甘草次酸重量比为（3～6）∶1的水，以乙酸乙酯萃取，干燥、过滤，滤液减压蒸馏，得甘草次酸硝酸丁酯。

所述操作步骤（2）中加入甘草次酸、4-溴丁基硝酸酯和二甲基甲酰胺的重量比优选为1.00∶0.42∶4.00。

所述碱性催化剂优选无水碳酸钾，其加入量与甘草次酸的重量比为（0.3～0.9）∶1。

上述甘草次酸硝酸丁酯制备方法避免了现有技术中使用金属钠和硝酸银，不仅降低了制备成本和危险性，还简化了操作工艺。

四、具体实施方式

原料4-溴丁醇为上海诺泰化工有限公司生产。下述各实施例是对本发明的进一步详细说明，而本发明不仅仅局限于举例。

实施例1：

（1）、制备4-溴丁基硝酸酯

控制温度-5℃～5℃，将17g发烟硝酸缓慢加入26g浓度为98％浓硫酸与40g二氯甲烷的混合物中，然后加入4-溴丁醇20.4g，保持温度-5℃～5℃，搅拌下反应5小时。将反应混合物倒入-5℃～3℃水中，倾析后，有机相经水洗，以27％的氢氧化钠溶液调节pH值至6～7，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取一次，合并有机相，用盐水洗涤并以无水硫酸镁干燥。真空蒸馏除去二氯甲烷，得到产物4-溴丁基硝酸酯25.3g，产率为约96％。

（2）、将甘草次酸47g、二甲基甲酰胺188g、无水碳酸钾23.5g、4-溴丁基硝酸酯19.8g加入反应瓶中，45℃～50℃下反应6小时，减压浓缩二甲基甲酰胺，残余物中加入水200g，加入乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，滤液减压蒸馏，得到甘草次酸硝酸丁酯。

实施例2：

（1）、制备4-溴丁基硝酸酯