[发明专利]制备3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的方法

说明书

技术领域

本发明为药物合成领域，具体而言，涉及一种制备3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的方法。

背景技术

血栓主要分为动脉血栓与静脉血栓。静脉血栓栓塞由静脉血管中多种原因诱发形成可导致静脉血栓栓塞(Venous thromboembolism，VET)，其主要临床表现为深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism，PE)，是严重危害人类健康的疾病，肺栓塞是常见的呼吸和心血管疾病之一，深静脉血栓主要是在大型骨科手术后发生，抗凝血药治疗是控制血栓形成的基本方法，可有效降低死亡率，预防复发。

达比加群酯(Dabigatran etexilate，下式1)是一种新型口服直接凝血酶抑制剂，口服吸收后经酯酶转化为活性部分达比加群(dabigatran)，产生凝血酶抑制作用。主要应用于用于预防进行选择性全髋或全膝替换手术的成人患者静脉血栓及心房颤动患者中风及血栓的预防。3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(下式2，本文中称为化合物2)是合成达比加群酯的重要中间体。

现有技术-般采用[(4-氰基苯基)氨基]乙酸(下式3，本文中称为化合物3)和3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(下式4，本文中称为化合物4)作为原料合成化合物2：

WO98/37075及文献J.Med.Chem，2002，45，1757-1766提到用四氢呋喃(THF)做溶剂，N，N’-羰基二咪唑(CDI)为缩合剂，在乙酸中回流，二氯甲烷萃取，蒸干，经柱层析得到化合物2(产率：61％)。

CN1861596提到选用DMF做为溶剂，1-羟基苯并三唑(HOBT)和1-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)作为缩合剂，乙酸中回流，氨水中和，二氯甲烷萃取，蒸干，经柱层析得到化合物2。(产率：83％)。

WO2008095928提到以THF为溶剂，CDI或EDCI为缩合剂，乙酸中回流，与HBr成盐得到化合物2。

WO2009111997提到用干燥过的THF做溶剂，CDI为缩合剂，在乙酸中回流，二氯甲烷萃取，蒸干，在乙酸乙酯中成草酸盐，重结晶，游离得到化合物2(产率：57.2％，HPLC：97.8％)。

邢松松等发表的中国医药工业杂志，2010，42(5)：321-325中提到：化合物3在DMF和THF的混合液中反应，与EDCI和HOBT反应，蒸干，再用二氯甲烷做溶剂，与化合物4反应，乙酸回流，氨水中和，二氯甲烷萃取，蒸干，柱层析得到化合物2(产率：67％)。

现有方法在反应体系中不可避免的存在咪唑、羟基苯并三唑等副产物，产物很难通过简单的结晶方式纯化，文献均采用柱层析或成盐再游离等手段取得较纯的产物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种简便易行、低成本的合成该中间体的方法。

因此，本发明提供一种制备3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的方法，其特征在于所述方法包括使(4-氰基苯基)氨基]乙酸先与双(三氯甲基)碳酸酯反应再和3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯反应的步骤。

所述方法还包括产物用析晶溶剂析晶和用重结晶溶剂重结晶的步骤。

根据本发明的一个优选的实施方式，所述制备方法包括以下步骤：

1)在非极性溶剂中使[(4-氰基苯基)氨基]乙酸和双(三氯甲基)碳酸酯在有机碱存在下反应；

2)在非极性溶剂中使步骤1)所得产物与3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯反应，反应结束后蒸干，残余物在乙酸中回流后蒸干；

3)步骤2)所得残余物用析晶溶剂析晶后再用重结晶溶剂重结晶，得到3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯。

根据本发明的一个优选的实施方式，所述有机碱为吡啶。

根据本发明的一个优选的实施方式，所述非极性溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯；更优选二氯甲烷。