[发明专利]用于提高对ErbB 拮抗剂癌症治疗的有效应答可能性的基因检测试验

说明书

本申请是申请日为2001年05月18日、申请号为01812162.4（国际申请号为PCT/US01/16193）、发明名称为“用于提高对ErbB拮抗剂癌症治疗的有效应答可能性的基因检测试验”的发明申请的分案申请。 

生物材料的保藏

以下杂交瘤细胞系保藏在位于美国马里兰州罗克韦尔市的美国典型培养物保藏中心(12301 Parklawn Drive,Rockville,MD,USA)(ATCC)： 

本申请要求按照35U.S.C.119(e)的规定于2000年5月19日提交的临时申请60/205,754的优先权，该申请已经全文引入本文作参考。 

发明领域

本发明涉及对癌症的治疗，所述癌症的特征在于肿瘤抗原(如ErbB受体，特别是HER2)的过度表达。更具体地，本发明涉及用ErbB拮抗剂，如抗-ErbB抗体，对癌症易感者或癌症患者进行更有效地治疗，所述患者的肿瘤细胞经过基因扩增试验确定为过度表达ErbB。本发明还提供了用于此类治疗的药物包。 

技术背景

对遗传和发育的技术和流行病学的进一步认识，使得有可能将遗传异常与某些恶性疾病以及个体发生特定恶性疾病的危险性的评价联系起来。然而，绝大多数现有用于评估组织中与个体发生恶性疾病相关或有这种倾向性的方法有着众所周知的缺点。例如，需要使组织解集的方法，如Southern, Northern,或Western印迹分析，都由于恶性细胞与来自相同组织的正常或非-恶性细胞混合在一起，而精确性降低。此外，组织结构的破坏导致无法将恶性细胞与遗传异常的存在从形态学特异性的角度来进行联系。这种情况在已知为异质性的组织类型中尤其是个问题，如人的乳腺癌中，在任一个区域都可能存在大量非-恶性细胞。 

her2/neu基因编码一种蛋白产物，常被称为p185HER2。天然p185HER2蛋白是一种膜受体-样的分子，它与表皮生长因子受体(EGFR)具有同源性。对人的乳腺癌中HER2的扩增和过度表达，在某些研究中与较短的无疾病间隔期和较短的总存活率有关(van de Vijer等New Eng.J.Med.317:1239(1988);Walker等Br.J.Cancer 60:426(1989);Tandon等J.Clin.Invest.7:1120(1989);Wright等Cancer Res.49:2087(1989);McCann等Cancer Res51:3296(1991);Paterson等Cancer Res.51:556(1991);and Winstanleyetal.Br.J.Cancer 63:447(1991))而在其它研究中却不是这样(Zhou等Oncogene4:105(1989);Heintz等Arch Path Lab Med 114:160(1990);Kury等Eur.J.Cancer 26:946(1990);Clark等Cancer Res.51:944(1991);and Ravdin等J.Clin.Oncol.12:467-74(1994))。 

在早期对103例乳腺癌患者的评估中，那些有三处以上肿瘤细胞阳性腋下淋巴结(结阳性)的患者，比有不到三处阳性淋巴结的患者，更倾向于过度表达HER2蛋白(Slamon等Science 235:177(1987))。在随后对86例结-阳性乳腺癌患者的评估中，基因扩增、早期复发、以及存活期短之间有显著相关性。HER2的过度表达可以用Southern和Northern印迹确定，它与通过Western印迹和免疫组化(IHC)评测的HER2癌蛋白的表达相关(Slamon等Science 235:177(1987);Slamon等Science 244:707(1989))。结果发现，携带5个以上拷贝的her2基因的患者比未发生基因扩增的患者，中期存活率缩短近5倍。这种相关性甚至在多变量分析中纠正了结的状态和其它预后因素之后仍然存在。在另外187例结-阳性患者中也进行了这些研究，结果表明，基因扩增、mRNA的量增加(通过Northern印迹检测)、以及蛋白的表达增加(通过免疫组化方法检测)也与存活期的缩短有关(Slamon等Science 244:707(1989));(也参见美国专利4,968,603)。Nelson 等用FISH和免疫组化方法测定了乳腺癌中的过度表达，从而比较了her2/neu基因的扩增(Nelson等Modern Pathology 9(1)21A(1996))。