[发明专利]一种夫罗曲坦的药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种夫罗曲坦的药物组合物及其制备方法。特别是涉及一种琥珀酸夫罗曲坦的固体制剂，如片剂、胶囊剂和颗粒剂等，及其制备方法。

背景技术

偏头痛是一种以反复发生偏侧或双侧头痛为特征的血管性头痛，是一种临床常见的慢性神经血管性疾患，患病率女性为3.3%～32.6%，男性为0.7%～16.1%。偏头痛对生活质量的影响很大，超过1/2的患者的头痛会影响工作或学习，近1/3的患者可因头痛而缺工或缺课。偏头痛的反复发作还可导致认知功能下降，主要为言语能力的下降。偏头痛除疾病本身可造成损害外，还可以进一步导致其他损害，如偏头痛是脑卒中的一项独立危险因素。偏头痛还可与多种疾病共患，如癫痫、抑郁症及情感性精神障碍。女性有先兆偏头痛患者出现抑郁以及抑郁伴发焦虑的比例较无先兆偏头痛者高。

曲坦类药物在临床上是偏头痛的一线治疗药物，夫罗曲坦为第二代曲坦类药物，属选择性5HT1B和5HT1D受体亚型激动剂，与5HT1B和5HT1D受体有高度亲和力，对5HT1B的亲和力为曲坦类药物中最强者，主要是通过抑制脑外和颅内动脉的过度扩张达到治疗偏头痛的效果。本品与其它曲坦类药物疗效相似，它克服了第一代5-HT1B/1D受体激动剂口服生物利用度低、半衰期短、复发率高的缺点（本品头痛复发率在曲坦类药物中最低），比利扎曲普坦、佐米曲普坦的和阿莫曲坦的作用更持久、耐受性更好。通过药理毒理试验及临床试验证实，该品治疗偏头痛的疗效显著、安全性高。是成人中、重度偏头痛发作的有效治疗药物，可以为临床提供更好的用药选择。

本品由GlaxoSmithKline公司开发，后转让给Vernalis公司。2002年6月在美国首次上市，商品名为FROVA(Endo Pharmaceuticals公司获得本品在美国的代理权)，临床用于成人有或无先兆的偏头痛发作的急性治疗。现已在德国和英国等多个欧洲国家上市，且价格较贵。目前，国内尚无本品上市销售，也未见申报和研发的报道。在我国，偏头痛的发病率还在呈上升趋势，本品作为第二代曲坦类药物，具有作用更持久、复发率更低、耐受性更好的优点，可以为临床提供更好的用药选择，也有利于患者能用上更经济的一线药物。因此，开发本品具有很好的临床应用价值和较广阔的市场前景。

发明内容

通过研究，我们发现，琥珀酸夫罗曲坦原料药在高温（60℃）、高湿（75%）复合条件下与多数辅料均有较明显的相容性反应，原研品（商品名：FROVA）所选用的辅料中，微晶纤维素和羧甲基淀粉钠均与原料也有较明显的相容性反应，原研品在此条件下放置10天后，有关物质明显增加（总杂质由0.26%增至2.96%，单个最大杂质由0.11%增至1.01%）。为了得到质量更加稳定的产品，我们将主药琥珀酸夫罗曲坦与某些辅料，如乳糖、淀粉、羟丙甲纤维素、共聚维酮、高取代羟丙纤维素、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁、滑石粉等进行配伍，制成口服固体制剂，如片剂、胶囊、颗粒剂等，具有良好的稳定性。

本发明的目的是提供一种使琥珀酸夫罗曲坦保持稳定的药用组合物。该组合物包括a.活性成分琥珀酸夫罗曲坦；b.其它固体制剂成型辅料。其中所述的固体制剂辅料中的稀释剂选自乳糖、淀粉中的一种或其混合物，用量为40%～90%，优选70%～90%。；粘合剂选自羟丙甲纤维素、共聚维酮、高取代羟丙纤维素的一种或几种，用量为1%～30%，优选2%～10%。；崩解剂选自低取代羟丙纤维素、交联聚维酮的一种或其混合物，用量为1%～25%，优选3%～8%；润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉一种或两种，用量为0.5%～4.0%，优选0.5%～2%。

本发明的另一目的是提供一种使琥珀酸夫罗曲坦保持稳定的药用组合物的制备方法。先将主药琥珀酸夫罗曲坦与其它固体制剂成型赋形剂，如乳糖、低取代羟丙纤维素等混和；（1）加入润湿剂或粘合剂进行湿法制粒，制备的颗粒经干燥后过筛，与硬脂酸镁混和后压片，或者灌装胶囊，或者制备颗粒剂；或者（2）采用干法制粒直接压片法或者粉末直接压片法制备片剂。所述制备方法具体包括：

a.取活性成分琥珀酸夫罗曲坦、与一定量的其它固体制剂成型辅料，如乳糖、低取代羟丙纤维素等，过40目至80目筛混合均匀。

b.用水或非水溶媒为润湿剂，或用一定浓度的粘合剂，将上述混和物料进行制软材，过18目至20目筛制湿颗粒，湿颗粒经40℃至60℃干燥得干颗粒。其中非水溶媒为乙醇、丙酮中的一种，优选为乙醇；粘合剂为羟丙甲纤维素、高取代羟丙纤维素、共聚维酮中的一种或几种，浓度为1%～10%。