[发明专利]防治口腔疾病的可膨胀性生物粘附缓控释制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种生物粘附缓控释制剂，尤其涉及一种防治口腔疾病的可膨胀性生物粘附缓控释制剂及其制备方法；本发明可以应用于包括但不限于：局部给药、非局部形式的给药、洞孔填充或组织修补和其表面处理的医疗器械。

背景技术

乳剂一般由互不相溶的两相组成，其中一相以细微的颗粒形态均匀地分散于另一相。根据哪一相作为分散相（内相）或者哪一相作为连续相（外向），可粗略地分为水包油和油包水两种基本类型。本发明所构建的体系为后者。目前，工业上使用油包水体系时，所遇到的困难主要是生产工艺复杂，产品稳定性差。

目前用于治疗或者减缓人体口腔内腔道相关疾病的症状的方法包括物理方法和化学方法。物理方法一般需要医生或者专业人员借助仪器进行，并需要患者通过坚持使用牙刷、牙线或者牙签配合治疗。但这种方法常常会因为牙齿的解剖结构的限制而难以接触到一些深部的死角，尤其在抗菌手段中，化学方法仍是最有效的办法（如抗生素的使用）。化学方法包括目前市场上可得到的多种类型的制剂，如固体制剂（贴剂、片剂、栓剂等），液体制剂（如泡沫、洗剂、搽剂等）以及半固体制剂（乳膏、凝胶、霜剂等）。一般情况下，固体制剂在用药时，如口含片，一方面是难以达到所需要的缓释效果（数个小时或者更久），另一方面大量的药物并没有与病灶部位接触而是随着口水被咽下；第二，给药形状不能令人满意，甚至一些制剂在给药时会产生不适或给患者带来不便，例如口腔贴片；相对来说液体给药形式对于患者来说可能更容易接受，但是很难达到缓释的目的：因为洗剂一般很难在病灶部位长时间保留足够的药物；所以，固体和液体给药系统都存在一个相同的缺陷，就是均难以达到需要治疗的深层部位并保持足够长的时间。

为了解决以上问题，有人开发出了多种局部治疗方案；例如美国专利（专利号为：US5599553）公开的二甲四环素盐酸盐和聚己酸内酯以条带形式组成的药物制剂，该制剂可以在牙周袋部位持续释药7天。但是，在药物释放过程中，依然很难将制剂完全填满牙周袋，并且七天后需要将制剂基质除去，因为其在体内的分解非常难缓慢。美国专利（专利号为：US4913882）公开了一种聚合微粒可分散于可溶于水的分散相的药物制剂，优点是可以独立释放药物并不会使病人感到不快，但需要频繁给药，因为其释药只有6小时。中国专利申请（专利申请号为：03116412.9）所公开的一种口腔贴片，实际上将其应用到牙齿周围的医学空隙中仍然是有困难的。中国专利申请（专利申请号为：91105673.4）所公开的口胶制备方法，在缓释性能上仍不理想。

发明内容

本发明要解决的技术问题之一是提供一种防治口腔疾病的可膨胀性生物粘附缓控释制剂，其形成缓控释药模式，使产品持久起效，减少产品的使用频次，增加产品顺应性，降低使用成本；由于释药剂型在给药靶位是以可塑性的物理形态出现，因此可以使产品中的活性成分有效覆盖给药靶位，甚至包括具有复杂生理构造的给药靶位，譬如口腔内牙齿和齿龈间的牙周袋等等。

本发明要解决的技术问题之二是提供该生物粘附缓控释制剂的制备方法。

本发明涉及一类基于水相和油相混合物或基质的可膨胀的乳膏系统。这种系统可以长时间地附着于生物粘膜或者皮肤表面，并且可以按照预定设计的缓释或者控释的方式释放所含有的活性成分而达到长效作用的目的。本类制剂的关键特征是产品形态因可膨胀性而具有可塑性，因而所制备的制剂产品在施用过程中可以形成与给药靶位生理构造相匹配的可塑形状或者可以在给药靶位实现自动填充。

本发明所涉及的一种可实现缓控释的可膨胀性生物粘附制剂，具有良好的稳定性，适用于生物腔道内的缓慢释放生物活性物质，并实现自动填充。此制剂为一种由油相、表面活性剂、水相及辅助辅料共同构建的油包水型乳剂，其膨胀性、粘附性和活性成分的控释性均与所构建的油相与水相的界面能（亦成为表面能，既增加物系表面积所需要的能量或者功）相关。而界面能的影响因素又与分散相的种类和比例，温度，分散相液滴大小及粒径分布，油、水的物性及油水界面特性，乳化剂的性质及含量，生产工艺等因素相关。

为了解决上述技术问题，本发明提供一种防治口腔疾病的可膨胀性生物粘附缓控释制剂，该制剂由水相、表面活性剂、油相组成；防治口腔疾病的活性成分存在于水相和/或油相中；其中，水相为内相，油相为外相，油相与水相的界面由表面活性剂构建并维持，使两相处于均一并且完全接触的状态。