[发明专利]3,5-二羟基苯乙酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于治疗哮喘的药物（如奥西那林、非诺特罗、班布特罗、特布他林等）的关键中间体3,5-二羟基苯乙酮的制备方法。

背景技术

目前制备3,5-二羟基苯乙酮的方法多以3,5-二羟基苯甲酸为原料，使用格式试剂法合成3,5-二羟基苯乙酮。唐鹤等人以3,5-二羟基苯甲酸为原料，经过醚化、酰氯化、氨化、格式试剂酮化、脱甲基得到目标产物，总收率47%（中国医药工业杂志，1998,29(11):521-522）；吴海虹等人以3,5-二羟基苯甲酸为原料，经过酯化、苄基保护、水解、格式试剂酮化、脱苄基得到目标产物，总收率65%（合成化学，2000,8(2):146-150）；夏畅斌等人以3,5-二羟基苯甲酸为原料，经过醚化、酯化、砜化、还原、脱甲基得到目标产物，总收率60%（化学试剂，1999,21(5):307-308）；秦瑛等人以苯甲酸为原料，经过硝基化、酰氯化、缩合、水解脱羧、还原、重氮化反应得到目标产物，总收率46%（安徽化工，1999,92(2):27-43），上述各路线均存在条件苛刻、收率较低、难于实现工业化应用的缺点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种条件温和，操作简单，收率较高并具有工业化应用前景的3,5-二羟基苯乙酮的制备方法。

本发明的3,5-二羟基苯乙酮的制备方法，包括以下步骤：

第一步，以3,5-二羟基苯甲酸为原料，以低分子醇为溶剂，在浓硫酸存在下回流8~15h，反应液经蒸馏、萃取、干燥、旋蒸，得固体3,5-二羟基苯甲酸酯，所用低分子醇与3,5-二羟基苯甲酸的摩尔比为12~22：1，所用浓硫酸与3,5-二羟基苯甲酸的摩尔比为1：3~5；

第二步，将第一步所得3,5-二羟基苯甲酸酯与苄基化试剂、缚酸剂和催化剂在丙酮中回流反应15~30h，反应液经抽滤、回收丙酮、萃取、干燥、旋蒸、抽滤，得固体3,5-二苄氧基苯甲酸酯，所用苄基化试剂与3,5-二羟基苯甲酸酯的摩尔比为2~4：1，所用缚酸剂与3,5-二羟基苯甲酸酯的摩尔比为2~4：1，所用催化剂与3,5-二羟基苯甲酸酯的重量比为1：20~30，所用丙酮与3,5-二羟基苯甲酸酯的重量比为4~7：1；

第三步，将第二步所得3,5-二苄氧基苯甲酸酯在75~85℃，以低分子醇为溶剂，与碱的水溶液回流反应4~8h后，蒸出低分子醇，调节反应液pH=2，析出固体，抽滤，滤饼经洗涤、干燥得固体3,5-二苄氧基苯甲酸，所用碱的水溶液中碱与3,5-二苄氧基苯甲酸酯的摩尔比为1~4：1，所用低分子醇与3,5-二苄氧基苯甲酸酯的重量比2~6：1；

第四步，以卤代烷烃为溶剂，N,N-二甲基甲酰胺为催化剂，将第三步所得3,5-二苄氧基苯甲酸与酰氯化试剂回流反应3~6h，蒸出溶剂得到固体，将此固体溶于乙腈中并于0℃滴加入含有亲核试剂、络合剂、三乙胺和乙腈的混合体系中，室温反应5~12h，以盐酸淬灭反应，然后经萃取、干燥、旋蒸，得3,5-二苄氧基苯甲酰衍生物，所用酰氯化试剂与3,5-二苄氧基苯甲酸的摩尔比为2~6：1，所用N,N-二甲基甲酰胺与3,5-二苄氧基苯甲酸的重量比为1：13~34，所用卤代烷烃与3,5-二苄氧基苯甲酸的重量比为8~20：1，所用亲核试剂与3,5-二苄氧基苯甲酸的摩尔比为1~3：1，所用络合剂与3,5-二苄氧基苯甲酸的摩尔比为1~3：1，所用三乙胺与3,5-二苄氧基苯甲酸的摩尔比为2~4：1，所用乙腈与3,5-二苄氧基苯甲酸的重量比为7~14：1；

第五步，将第四步所得3,5-二苄氧基苯甲酰衍生物在碱的水溶液中回流8~12h，然后将反应液用酸调至pH=1，再回流反应3~6h，反应液经萃取、干燥、旋蒸，得固体3,5-二苄氧基苯乙酮，所用碱的水溶液中碱与3,5-二苄氧基苯甲酰衍生物的摩尔比为2~5：1。

第六步，以低分子醇为溶剂，在金属催化剂作用下，使第五步所得3,5-二苄氧基苯乙酮与氢气在室温下反应0.5~3h，经抽滤、旋蒸、干燥，得3,5-二羟基苯乙酮，所用金属催化剂与3,5-二苄氧基苯乙酮的重量比为1：10~20，所用低分子醇与3,5-二苄氧基苯乙酮的重量比为3~7：1，加氢压力是常压至5MPa。

具体合成路线如下：

其中上述化合物中的R代表Me或Et，X代表Cl或Br，R₁代表

本发明制备方法中：

第一步、第三步和第六步中所用低分子醇为甲醇或乙醇。

第二步中所用苄基化试剂为氯化苄或溴化苄；所用缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；所用催化剂为溴化钠或碘化钠。